这是第一项在新诊断的CML-CP患者中比较2种剂量递增计划的前瞻性随机研究。通过积极的剂量递增计划（B组），我们预计12个月时的MR3率会更高，这是PFS的替代标志物。然而，A组和B组中分别有52.1%和58.7%的患者在12个月时达到MR3（P=.3）。同样，尽管B组治疗后6个月的CCyR率（89%）略好于A组（79%），但具有临界意义（P=.1)，两组在12个月时的总体CCyR率约为83%。此外，A组和B组的3年OS和PFS率相当。此外，A组和B组的8年OS概率分别为93.0%和93.9%。IRIS研究的长期结果强烈表明早期分子反应与7年和10年PFS相关。本研究与IRIS中发现的长期结果一致，因为我们在1年时的分子反应在A组和B组中相当。
这些结果有多种解释，与我们的预期相反。首先，该方案要求B组96名患者将他们的伊马替尼剂量增加到600毫克，但只有59名患者(53%)遵循了该方案。43名患者(47%)没有增加剂量。实际上，B组伊马替尼第一年的中位剂量强度仅为424.2mg/d。一个澳大利亚小组进行了类似类型的研究，只有47%的患者实现了从600毫克到800毫克的剂量递增。对于日本患者，实践中伊马替尼的最大耐受剂量可能为600mg/d。5B组中剂量递增不足可能解释了未能证明积极剂量递增的疗效。
其次，与其他主要的研究比较出色的MR3率（52.1％），在A组（欧洲LeukemiaNet准则）大约一可减少组A和B之间的区别，在我们以前的JALSGCML202研究与A组方案相当，只有27%的人在12个月时达到了MR3。5在之前的其他研究中，<30%的患者在12个月时达到MR3。因此，我们设计了该方案，预计A组12个月时的MR3率为35%。此外，我们的结果与尼罗替尼和达沙替尼的研究结果相似。尽管在本研究的时间范围内引入了第二代TKI，但如前所述，这种影响很小。标准组的优异结果可能是由于日本管理基于伊马替尼的治疗的临床能力的提高。事实上，JALSGCML202研究中的中位日剂量为349.1mg/d，而当前研究中的A组为375.1mg/d。西方国家之间的差异也可以用当前研究中较低的体重和较低的Sokal风险来解释。
值得注意的是，在本研究的前3年中，BP主要发生在B组（A组1例，B组5例）。另一方面，通过细胞遗传学分析确定的治疗失败主要发生在A组（A组12例，B组2例）。这些结果提出了以下假设。首先，更高剂量的伊马替尼无法克服血压。耐药性克隆可能在最初诊断时已经在患者体内产生，然后在伊马替尼治疗的前5年期间表现为AP/BP。
因为在细胞分裂过程中会发生额外的癌基因，理论上，伊马替尼治疗期间应该很少发生转化。较高剂量的伊马替尼可能会影响早期反应；然而，在本研究中，它与更好的长期生存无关。在没有耐药克隆的患者中，即使白血病细胞减慢或达到失败标准，其数量也会逐渐减少，因此不认为疾病正在进展。事实上，在本研究的3年随访中，最初符合失败标准的14名患者中有8名达到了CCyR，7名患者在最后一次随访时达到了MR3（数据未显示）。这些患者大多在A组，即使使用少量伊马替尼，这些患者的白血病细胞数量也出现缓慢下降。
在方案要求增加剂量的患者中，与不增加剂量的患者相比，遵守剂量增加的患者在12个月时观察到更好的MR3率，这表明积极的剂量增加可能与更好的结果相关对药物耐受良好的患者。
有趣的是，由于不良事件，A组和B组表现出相似的戒断率，这可能是由于伊马替尼Imatinib的每日剂量差异很小（375.1毫克与424.2毫克）。Cortes等人报告了400毫克组和800毫克组的患者戒断率相似。在目前的研究中，B组更频繁地观察到严重的不良事件，包括贫血和淋巴细胞减少症。这与之前的研究结果一致，该研究表明高剂量的伊马替尼会产生骨髓抑制。
从这项研究中，我们得出结论，不建议所有患者根据更积极的标准（例如3个月时的CCyR和6个月时的MR3）进行积极的剂量递增。然而，如果根据患者的病情（如残留白血病、不良反应）谨慎管理药物剂量，对于某些患者，积极的剂量递增可能会带来更好的结果，尤其是对于那些希望免治疗缓解的患者。这些结论对于血液系统恶性肿瘤以及一般的癌症治疗都是有用的。详情请扫码咨询：
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