关于劳拉替尼lorlatinib的疗效的相关介绍

　　间变性淋巴瘤激酶（ALK）的致癌融合存在于约5％的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中。靶向受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗是有效的在该人群;然而，对第一代和第二代ALK抑制剂的获得性耐药是常见的。　

　　Lorlatinib是ALK的第三代竞争性三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂，适用于先前的ALK抑制剂治疗后用于ALK阳性NSCLC的患者的治疗。它在一系列ALK突变中都具有活性，包括那些与对第一代和第二代ALK抑制剂产生抗性相关的突变。　　

　　劳拉替尼首次住院I/II期剂量递增和扩展研究B7461001（NCT01970865）纳入了晚期ALK阳性或c-ROS癌基因1（ROS1）阳性NSCLC，有无无症状中枢神经系统（CNS）的患者转移。根据该研究I期部分的安全性，疗效和临床药理学数据，选择每日一次（qd）劳拉替尼100mg作为II期推荐剂量。在研究的II期部分确定了100mgqd劳拉替尼的疗效，这是监管部门批准的基础。　　

　　在B7461001的I期部分中，多次给药后的累积量小于基于血浆半衰期的预期值，这表明lorlatinib经历了代谢自动诱导。劳拉替尼主要通过细胞色素P450（CYP）3A和UGT1A4代谢，而在较小程度上通过CYP2C8，CYP2C19，CYP3A5和UGT1A3代谢。在B7461001的I期部分中，CYP3A4活性的水平最初随着多次给药后的时间而增加，如尿6-β-羟基皮质醇/皮质醇和血浆4-β-羟基胆固醇/胆固醇的比值所测，但随后逐渐达到高原。　　

　　这些观察结果共同支持了劳拉替尼清除率的时间依赖性自动诱导。有关lorlatinib药代动力学（PK）的其他信息来自健康志愿者的开放标签交叉药物相互作用研究（B7461008），该研究表明质子泵抑制剂（PPI）雷贝拉唑的共同给药可通过以下方式降低lorlatinib的最大浓度（Cmax）：〜30％，但对无穷曲线下的lorlatinib面积无影响（AUCinf）。此外，发现高脂餐食与lorlatinib的使用对lorlatinib的暴露没有显着影响。　　

　　在这里，我们根据来自I/II期临床研究和健康参与者的六项研究的数据，描述了表征lorlatinib血浆PK的人群PK（PopPK）模型的开发。评估了各种协变量的潜在影响，包括人口统计学因素，CYP代谢物表型，肝肾功能的测定，制剂，PPI和食物影响。详情请扫码咨询：