劳拉替尼(lorlatinib)反应的预测指标

　　晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗前景正在迅速发展。第二代ALK的TKI被广泛用于在抗性克唑替尼设定，并已成为治疗晚期疾病的优选的第一线治疗。日前，第三代TKI 劳拉替尼（lorlatinib）已经证明在先前治疗的患者临床活动，包括那些谁没有1个或多个第二代的TKI，导致lorlatinib在美国和日本的监管机构的批准。

　　在这里，我们根据先前的TKI治疗和ALK突变状态评估了lorlatinib的疗效。对于仅克唑替尼治疗失败的患者，劳拉替尼具有高活性，其疗效参数与克唑替尼治疗后的第二代TKI相当。重要的是，无论是血浆或组织的基因分型的基础上，ALK突变状态无相关性与响应于lorlatinib，与两个突变阳性和突变阴性患者响应同样很好地lorlatinib。在ceritinibⅠ期研究的一小批对crizotinib耐药的患者中观察到了类似的结果，其中有ALK突变和无ALK突变的患者均观察到了反应。这些结果表明，大多数对克唑替尼耐药的肿瘤，包括那些没有可检测到的ALK突变的肿瘤，仍然是由ALK驱动的，并且仍然对更有效的ALK抑制剂有反应。

　　劳拉替尼在1种或更多种第二代ALK抑制剂治疗失败的患者中也很活跃。但是，这些患者的总体疗效不如仅克唑替尼治疗失败的患者强。与克唑替尼后治疗不同，ALK突变状态似乎是第二代TKI失败的患者劳拉替尼反应的重要预测指标。根据血浆或组织的基因型，突变阳性患者对劳拉替尼的反应率明显高于突变阴性患者。此外，通过肿瘤（而非血浆）基因分型检测出的ALK突变患者与无突变的患者相比，PFS和DOR更长（中位PFS分别为11.0个月v5.4个月；中位DOR分别为24.4个月v4.3个月）。这些数据表明，在第二代ALK TKI失败的患者中，ALK突变可能会识别出具有持续ALK依赖性的肿瘤，从而使他们更可能对劳拉替尼有反应。没有ALK突变表明肿瘤可能已发展出独立于ALK的耐药机制，从而使其对ALK抑制反应的可能性降低。

　　第二代ALK TKI的故障后的临床反应使人想起表皮生长因子受体的用作前代TKI的故障之后的第三代EGFR抑制剂osimertinib预测生物标志物（EGFR）T790M 。对肿瘤的基因分型的基础上，T790M阳性病例与62％的ORR和9.7个月位PFS相关，而T790M阴性病例与26％的ORR和3.4个月位PFS相关联。同样，当中谁没有一个或多个第二代TKI的，有一个在ALK阳性患者从头活检，ORR和中位PFS分别为69％和11.0个月ALK突变阳性病例的发生率分别为31％和4.0个月。因此，在第二代ALK TKI失败的患者中，ALK突变作为一个整体可能类似于EGFR T790M，以识别对高效第三代TKI更敏感的患者。

　　抗药性突变的血浆基因分型增加了另一层复杂性，而且ALK突变与EGFR T790M之间也存在相似之处。例如，患者的T790M阴性血浆基因分型PFS为比得上患者T790M阳性血浆（中位数，8.2个月v分别为9.7个月）。同样，就劳拉替尼和血浆基因分型而言，有无ALK突变的患者的PFS无显着差异（中位数为7.3个月v分别为5.5个月）。这些结果可能反映了血浆基因分型的当前局限性以及血浆阴性病例同时包括真阴性和假阴性的事实，这可能会损害血浆识别具有不同PFS的两个不同亚组的能力。为患者无血浆中确定的致敏突变，与肿瘤活检和基因分型的其他调查可以被考虑;但是，应该注意的是，在第二代ALK TKI发生故障之后，甚至ALK肿瘤基因分型对突变阴性的患者可对劳拉替尼有反应（ORR，31％）。

　　此外，对于CNS为主的复发患者，其中许多人可能没有可检测到的cfDNA，鉴于其有效的颅内活性，劳拉替尼（lorlatinib）可能非常有效。因此，在某些情况下，不存在ALK突变可能有助于估计反应的可能性，但不应用于排除患者接受lorlatinib的治疗。微信扫描下方二维码了解更多：