卡马替尼Capmatinib的药理学和早期数据

　　MET TKI可以根据结合位点和机制进行大致分类。46种I型抑制剂具有ATP竞争性，并在MET激活环中与Y1230结合。Ia型抑制剂（例如克唑替尼）也与溶剂前甘氨酸残基G1163相互作用，从而产生更大的脱靶效应，而Ib型抑制剂（例如卡马替尼，替波替尼和savolitinib）与Y1230的相互作用更强，而不与G1163相互作用。II型抑制剂，如卡博替尼结合于ATP结合腺嘌呤延伸到所述疏水性后袋部位，这意味着效力依赖于MET蛋白的激活状态。

　　Capmatinib（INC280）是Ib型抑制剂，是一种有效的高选择性口服MET抑制剂。在临床前研究中，已证明它可以阻断MET依赖的细胞系中的MET磷酸化和关键下游效应子的激活。此外，还发现了对其他信号通路（如EGFR和HER3）的多效作用。　　

　　在1期临床试验的剂量递增部分（NCT01324479）中，以100mgbid的胶囊制剂形式开始使用capmatinib治疗38例患者。该队列中无NSCLC患者。在200mgbid（3级疲劳），250mgbid（3级胆红素增加）和450mgbid胶囊（3级疲劳）的剂量水平下发生限剂量毒性（DLT）；但是，未达到最大耐受剂量（MTD）。　　

　　在600mgbid胶囊制剂剂量水平上没有DLT，此外，发现400mgbid片剂具有可比的耐受性和暴露性。由于预期该剂量水平会达到并维持对MET的抑制作用，因此该剂量成为推荐的2期剂量（RP2D）。　　

　　总体而言，卡马替尼具有良好的耐受性，恶心（32％），食欲下降（29％），呕吐（29％）和疲劳（26％）是所有与卡马替尼相关的不良事件中最常见的不良事件（AE）。疲劳（8％），ALT升高（5％）和吞咽不足（5％）是与卡马替尼相关的3或4级最常见的不良事件。　

　　该试验包括多个剂量扩展队列，其中包括晚期NSCLC患者的两个队列。50首先是MET失调的NSCLC，定义为MET过表达和扩增。第二个队列由EGFR野生型NSCLC组成，其中MET被IHC过度表达。事后分析进一步使用基因拷贝数（GCN）评估了MET的状态，并通过荧光原位杂交（FISH）和MET进行了扩增NGS突变。共有55名患者入组（第一组26例，第二组29例）。　　

　　总体缓解率为20％（95％CI10.4-33.0），METGCN≥6（n=15）的患者的缓解率为47％。然而，重要的是，所有四位METex14改变的患者均达到了肿瘤反应，包括一个完全反应（CR）。与卡马替尼Capmatinib相关的所有等级最常见的AE包括恶心（42％），周围水肿（33％）和呕吐（31％），>10％的患者未发生3或4级与卡马替尼相关的AE。详情请扫码咨询：