在诊断为乳腺癌的所有患者中，约有5–10％患有种系BRCA1 / 2突变，这使他们的疾病更易受DNA破坏剂和称为聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的新型药物的影响。他拉唑帕尼（Talazopari）是一种新的PARP抑制剂，最近已被批准用于具有种系BRCA突变的转移性乳腺癌患者，与标准化疗相比，III期临床试验显示其无进展生存期更高。在这篇综述中，我们分析了他唑帕尼的开发及其安全性，以及与标准细胞毒性药物和新疗法联合治疗的潜在作用。
乳腺癌是女性癌症死亡的首要原因，并根据美国癌症协会，估计有41,400乳腺癌相关的死亡在美国2018年1增加理解肿瘤生物学，更好地筛选的可用性，并且开发出更有效的药物与降低乳腺癌死亡率有关。2大约50％的新诊断乳腺癌病例与与高雌激素性疾病相关的因素有关，例如初潮初潮，首次活产的年龄较大，更年期的年龄以及肥胖症。从基因上讲，乳腺癌的大多数基因组改变都是零星的，只有5-10％的种系突变被归类为遗传性。
与乳腺癌有关的最常见种系突变是在乳腺癌和卵巢癌易感基因1（BRCA1）或BRCA2中。这些基因的突变分别位于17号和13号染色体上，具有很高的渗透力，在Ashkenazi犹太人中通常更为频繁，并且将BRCA1突变患者的乳腺癌终生风险提高到70％，而在BRCA1突变患者中则增加40％至70％BRCA2突变的患者。3
在DNA复制阶段（S和G2阶段）处于最大表达水平的BRCA1和BRCA2蛋白通过整合称为同源重组修复的DNA双链损伤修复的复杂机制，对细胞存活发挥了至关重要的作用。BRCA1与MRE1 / RAD50 / Nbs1蛋白复合物相互作用，并通过组蛋白磷酸化来鉴定DNA损伤的位点，随后重置并重建双链DNA。BRCA1 DNA修复的其他间接作用是蛋白质在遍在蛋白介导的调节中的降解和双链损伤后的染色质重塑。同样，BRCA2通过调节必需酶（RAD51）直接参与同源重组修复，该酶的主要功能是在DNA双链形成过程中启动碱基配对。7双链损伤修复的其他两个主要途径称为经典非同源末端连接（C-NHEJ）和替代性非同源末端连接（A-NHEJ）。在C-NEHJ中，BRCA1与Ku80因子相互作用，以稳定Ku异二聚体复合物与染色体断裂的结合，从而精确地促进断裂的DNA在G1期双链末端的重新连接。此外，同样受BRCA1调节的A-NHEJ在细胞周期的所有阶段均具有活性，并且使用酶复合物产生微同源性以修复双链断裂，从而完全独立于C-NHEJ。
功能失调的BRCA1或2蛋白可导致缺乏染色体重排的病理性积累，例如易位，缺失和染色体断裂以及随后的非典型细胞复制，从而导致患癌的风险增加。与散发性癌症相比，与BRCA1突变相关的乳腺癌主要是三阴性（仅约10％的HER2阳性），并且显示出更高的有丝分裂指数和增加的淋巴细胞浸润。另外，大多数BRCA2癌症是雌激素受体阳性的，有丝分裂指数较低。
考虑到这种特定的疾病生物学，研究已经研究了针对BRCA1 / 2突变患者的定制治疗。几项临床前和临床研究表明，BRCA相关的癌症与化学疗法的敏感性更高有关，特别是铂盐会导致细胞DNA中的共价交联，从而损害细胞修复这种损伤的能力。如在肿瘤中看到的那样，高增殖率以及缺乏有效的同源重组使细胞对这些药物更敏感。
此外，聚（ADP-核糖）聚合酶-1/2（PARP1 / 2）抑制剂已成为新型药物，可通过抑制单链DNA修复机制作为BRCA1 / 2突变患者的个性化靶向治疗。在这种情况下，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了两种PARP抑制剂奥拉帕尼（Lynparza，AstraZeneca）和最近的他拉唑帕尼（Talzenna®，Pfizer）批准用于晚期乳腺癌。更多关于他拉唑帕尼的购买，详情可咨询下方微信。
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