卡博替尼Cabozantinib治疗进行性转移性甲状腺髓样癌

　　卡博替尼（XL184）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），也被称为多激酶抑制剂，对MET，VEGFR2和RET具有活性。这些受体的激活与MTC的发展和进程有关。

　　美国食品和药物管理局批准卡博替尼（Cometriq®2012年11月，Exelixis公司，公司，旧金山，CA，USA）转移性MTC。它具有口服生物利用度，并指示患者在服药前2小时不进食，并且在服用1小时后不进食。建议剂量为每天140毫克（一个80毫克胶囊和三个20毫克胶囊）。代谢通过细胞色素P450（CYP）2C8在肝脏中发生。卡博替尼具有可接受的安全性，其半衰期（91.3±33.3小时）支持每天一次给药，并且在采用其他疗法（包括其他TKI）（例如vandetanib）取得进展的患者中活跃。　　

　　Sennino等人在胰腺神经内分泌肿瘤中比较了卡博替尼（其阻断VEGFR和c-MET）与使用选择性抗体抑制VEGFR的作用。用抗小鼠VEGF抗体治疗3周后，肿瘤小于溶媒治疗的肿瘤，但c-MET的表达更高，边界更不规则。表明周围腺泡侵犯的不规则现象较多。卡博替尼治疗的肿瘤不仅体积更小，而且浸润性更小，没有肝转移。所有接受卡博替尼治疗的小鼠均存活到20周（主要终点），但其他两组小鼠均未达到20周。这项研究证实了VEGF的选择性失活减少肿瘤的生长，但导致更大的侵袭性和转移。VEGFR和c-MET的抑制作用共同减慢了肿瘤的生长，降低了侵袭性，转移性并延长了宿主的存活时间。　　

　　Yakes等人测试了卡博替尼对大约270种人类激酶的蛋白激酶组的选择性。这显示出对MET和VEGFR2以及KIT，RET，AXL和TIE2的有效抑制，以及Fms样酪氨酸激酶3。单剂量100mg/kg卡博替尼可在给药后2-8小时抑制MET和VEGFR2磷酸化。Yakes等人通过证明它在体外抑制内皮细胞小管的形成，从而证明卡博替尼具有抗血管生成作用，而不具有细胞毒性作用。卡博替尼通过破坏肿瘤的脉管系统并促进肿瘤和内皮细胞的死亡，在第一次和第二次给药后的第8和第4小时显着增加了肿瘤的缺氧和细胞凋亡。在临床前模型中还研究了卡博替尼与其他已知可促进转移的VEGFR2靶向疗法相比对转移的影响，并观察到有抑制转移的证据。　　

　　Bentzien等人在裸鼠中进行了卡博替尼的体外生化和基于细胞的测定以及体内异种移植肿瘤研究。卡博替尼治疗可导致抑制致癌RET激酶活性和抑制剂量依赖性肿瘤生长。在肿瘤标本的免疫组织化学分析中，卡博替尼降低了磷酸化的MET和RET，肿瘤血管形成和肿瘤细胞的形成。体内研究还表明，用卡博替尼处理的MTC细胞中降钙素的分泌减少。　　

　　关于卡博替尼效用的许多初始临床报告都集中在MTC以外的其他病理学上。在一项II期研究中，Smith等报道了卡博替尼（每日100mg口服给药）在去势抵抗性前列腺癌中的应用，并证明了无进展生存期的改善以及软组织肿瘤和骨转换标志物的减少。在治疗后的骨扫描上看到的惊人结果表明，卡博替尼对肿瘤细胞和骨微环境具有直接作用，而这在以前的VEGF靶向疗法中是看不到的。　　

　　非小细胞肺癌病例中有1％–2％存在RET融合，在从未吸烟者中有肺腺癌的发生率呈上升趋势。Drilon等人在一项前瞻性II期临床试验的RET融合阳性非小细胞肺癌（NCT01639508）患者的前瞻性II期试验中报道了三名接受卡博替尼治疗的患者的初步数据。在两名患者中观察到27部分反应，所有三名患者在治疗中均无进展。　　

　　由于多药耐药性（MDR）1基因的表达，MTC可以发展出对细胞毒性药物的耐药性。使用TKI可以看到MTC对化学疗法和放射疗法无反应的最有希望的结果。抑制单个酪氨酸激酶受体可导致维持细胞生长的代偿信号。已经开发出多靶点的TKI，例如cabozantinib，以绕过这种潜在的耐药性。由于赋予抵抗力的特定RET突变（RETV804赋予对vandetanib的抵抗力），一些患者无法利用这些疗法。卡博替尼Cabozantinib尚无这种耐药性的报道。详情请扫码咨询：