他拉唑帕尼(Talazoparib)可能抑制重度治疗的mCRPC男性的反应

　　在患有高度预处理的转移性去势抵抗性前列腺癌的男性患者中，生殖系和或纯合子肿瘤DNA损伤反应改变的患者最有可能对PARP抑制剂他拉唑帕尼（Talazoparib）的治疗产生反应。

　　根据来自数据的数据，在经过高度预处理的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的男性患者中，具有生殖系和/或纯合子肿瘤DNA损伤反应（tDDR）改变的患者最有可能对PARP抑制剂他拉唑帕尼（Talzenna）的治疗产生反应。在2021年美国癌症研究协会（AACR）虚拟年度会议上提出的回顾性临时探索性亚组分析。

　　开放标签国际2期TALAPRO-1试验（NCT03148795）对先前接受过紫杉烷类化学疗法治疗的mCRPC以及醋酸阿比特龙（Zytiga）/泼尼松），恩杂鲁胺的单药口服talazoparib进行了每日1 mg的检查（Xtandi），或同时使用两种激素。从11个可能使他们的肿瘤对PARP抑制敏感的11个基因（HRR11）的组中，所有患者至少有1个同源重组修复（HRR）基因改变：ATM，ATR，BRCA1，BRCA2，CHEK2，FANCA，MLH1，MRE11A，NBN，PALB2，RAD51C。

　　数据截止日期为2020年9月4日，主要终点是盲目的独立中央评价（BICR）得出的客观反应率（ORR）。该研究达到了主要终点，因为最终分析显示，在有效率的104位患者中，BICR的ORR为29.8％（n = 31）。

　　在BRCA改变的患者中观察到最强的抗肿瘤作用，确认的ORR为45.9％，中位放射成像无进展生存期为11.2个月。

　　Talazoparib还可以诱导非BRCAHRR基因改变（包括PALB2和ATM改变）的患者产生客观反应。

　　de Bono说：“对于这种经过大量治疗的mCRPC患者，抗肿瘤活性和耐受性都与talataparib前景一致。”

　　关于在AACR会议上提出的临时分析，de Bono说：“我们探索了种系与体细胞起源的重要性，以及这些DNA修复缺陷与反应相关的接合性。”

　　De Bono解释说：“改变起源的特征是基于对匹配的肿瘤和唾液样本中DNA序列的比较。”FoundationOne用于测试肿瘤组织，Ambry Genetics CustomNext-Cancer小组用于测试唾液。Sun等建立的体细胞种胚合子性（SGZ）计算算法用于预测合子性。

　　“起源的描述和接合性预测都限于短变体。分析的重点是HRR改变后的可测量疾病人群，定义为在筛查时患有可测量的软组织疾病且推测DNA修复基因缺陷直接或间接使[肿瘤]对PARP抑制敏感的患者，这一点在HRR11中进行了评估。 de Bono说。

　　按起源对肿瘤改变的评估显示，种系有25个，体细胞有43个，未知或无法评估的有33个。

　　“BRCA2和ATM是最常被改变的基因。在BRCA2变化被均匀种系和体细胞之间的分裂，在13与19，分别。相比之下，ATM变更的起源往往是体细胞。” de Bono说。

　　在25名种系改变的患者中，ORR为28％（n = 7），包括1个CR和6个PR。另有10例患者患有稳定疾病（SD），6例患者患有进行性疾病（PD），还有2例患者无法评估。

　　在43例体细胞突变患者中，ORR为25.6％（n = 11）；其中包括3个CR和8个PR。另有16例达到SD的患者，9例具有PD的患者和5例无法评估的患者。研究者将另外两名患者归类为“非CR /非PD”。

　　de Bono说：“种系和体细胞改变的ORR相似。”

　　在BRCA2亚群中，在13个种系BRCA2改变的患者中，ORR为53.8％（n = 7），包括1个CR和6个PR。另外5例患者有SD，1例患者无法评估。

　　19例体细胞BRCA2改变的患者的ORR为36.8％（n = 7）；其中包括2个CR和5个PR。另有6例达到SD，2例为非CR /非PD，2例为PD，还有2例无法评估。

　　de Bono说：“正如预期的那样，对于BRCA2改变的肿瘤，我们看到了更高的ORR，而与种系和体细胞来源无关。”

　　通过对所有HRR11改变的合子性对肿瘤改变的患病率进行评估，发现30个是纯合子，30个是杂合子，而13个是不可评估的。

　　在30例纯合子改变患者中，ORR为40％（n = 12），包括3个CR和9个PR。另有9例SD，2例非CR /非PD，6例PD，1例无法评估。

　　在30名杂合性改变患者中，ORR为13.3％（n = 4）。其中包括1个CR和3个PR。另有12例达到SD，10例达到PD，4例无法评估。

　　纯合性改变的ORR明显更高。有趣的是，虽然尚不清楚这些数据的解释，但无法评估SGZ预测的短变体（n = 32）表现出与纯合改变相似的ORR（40.6％）。

　　关于BRCA2亚组的合子性，改变主要是纯合的。有18个纯合子和9个杂合子改变。这种分解与一些其他变体（如CHEK2）形成对比，在这些变体中，变化主要是杂合的。

　　在18名患者的BRCA2纯合子组中，ORR为50％（n = 9），包括2个CR和7个PR。另有5例SD，2例非CR /非PD，1例PD，1例无法评估。

　　在9名具有杂合性改变的BRCA2患者中，ORR为44.4％（n = 4），包括1个CR和3个PR。另外2例达到SD，1例达到PD，2例无法评估。

　　“BRCA2患者的ORR较高，与可检测的接合性无关。在BRCA2子集中观察到的纯合性反应差异和更大的HRR面板确实表明跨DNA修复基因的纯合性缺失的ORR较高，并且可能反映了基因之间的纯合性分布差异。例如，我们看到了CHEK2的1个纯合子，6个杂合子和3个不可评估的改变，” de Bono解释说。

　　de Bono总结了他的讨论，他说：“基于对这些经过大量预处理的mCRPC人群的回顾性临时探索性分析，具有不同DDR改变的患者表现出对他唑帕尼单药治疗的反应。

　　“基于对短变异体的分析，与纯合DDR相比，表现出纯合DDR改变的肿瘤对他拉唑帕尼（talazoparib）的反应更有可能。可能的解释包括基因特异性的改变的接合性和或对他拉唑帕尼的敏感性，但需要在更大的数据集中进行进一步的研究，” de Bono补充说。微信扫描下方二维码了解更多：