卡博替尼(Cabozantinib)联合durvalumab治胃食管癌

　　近些年来，对于晚期胃食管癌虽然投入了大量的人力物力，但是标准治疗失败后的新药研发一直没有取得突破性进展。尤其是晚期食管癌，近十年来几乎没有任何新的靶向或免疫治疗方案。

　　卡博替尼（Cabozantinib）靶向多种酪氨酸激酶，包括VEGFR，MET和AXL，据报道显示其免疫调节特性可抵消肿瘤诱导的免疫抑制，为将其与PD-L1抑制剂（如durva）组合提供了理论依据。我们进行了Ib GI篮期试验，以评估该方案在晚期GE腺癌（GEA），结直肠癌（CRC）和肝细胞癌（HCC）中的安全性和有效性。

　　方法：患者以3 + 3剂量递增方式接受Cabozantinib和durva治疗，然后进行扩张以确定剂量限制毒性（DLT），推荐的2期剂量（RP2D），ORR，PFS和OS。在第一，第二和第三组中，卡博替尼的剂量分别为20mg QD，40mg QD和60mg QD。在所有队列中，Durva的IV Q4W剂量均为1500mg。DLT窗口为28天。每8周获得一次扫描。允许超出进展的治疗。

　　结果：目前招募了23分（16 M，7 F），年龄中位数60岁（范围33-79）。剂量递增队列中有12位患者，其中卡博替尼为20mg（6分），或40mg（3分），或60mg（3分）。11名患者参加了60 mg 卡博替尼的剂量扩展研究。GEA有8分，CRC有13分，HCC有2分。先前化疗的中位数为3（范围1-3）。由于缺少≥30％的DLT窗口剂量（与DLT不相关），无法评估3分的DLT。没有观察到DLT。与药物相关的1级和2级AE包括疲劳（83％），LFT异常（39％），厌食（26％），腹泻（26％），恶心（13％）和手足综合征（13％）。每个人都有一名与药物相关的G3高血压，甲状腺功能亢进症，血小板减少症和血栓栓塞事件发生，这些事件均发生在DLT窗外。可评估19分：4 PR（2 GEA和2 CRC），12 SD，3 PD；ORR 21％；临床受益率84％；PD的中位数时间为16周（范围8-40 +）。

　　结论：RP2D被确定为卡博替尼 60mg QD和Durva 1500mg Q4W。目前正在进行I期剂量扩展的注册。RP2D可能会根据其他经验和长期耐受性进行调整。早期疗效数据令人鼓舞。这是由Exelixis和Astrazeneca资助的由研究人员发起的试验。

　　目前卡博替尼已经在全球多个国家获批上市了，不仅有美国Exelixis生物制药生产的卡博替尼原研药，还有好几个版本的卡博替尼仿制药上市，比如孟加拉碧康版卡博替尼、老挝元素制药版卡博替尼，老挝东盟版卡博替尼等，不过元素制药的卡博替尼性价比更高一些。微信扫描下方二维码了解更多：