劳拉替尼(Lorlatinib)在ALK阳性神经母细胞瘤中的研究

　　劳拉替尼（Lorlatinib）是一种有效的ALK抑制剂，对神经母细胞瘤（NB）衍生的异种移植物具有前所未有的活性，该异种移植物具有常见的抗crizotinib的ALK突变，从而导致了第一项儿童I期研究。

　　方法：≥12个月，ALK突变/扩增且先前接受过ALK抑制剂（ALKi）治疗的R / R NB患者（pts）是合格的。劳拉替尼的治疗为期28天（C）。对于<18岁的患者，评估了5个剂量水平（DL）（45、60、75、95、115 mg / m2/天）。DL5（115 mg / m2/ day）正在扩展（队列A1）。对于年龄大于18岁的患者，评估了两个DL（DL3a，成人RP2D为100 mg /天，DL4a为150mg /天）（队列A2）。主要终点为C1期间的剂量限制性毒性（DLT）和C2期间的神经认知毒性。将用于循环肿瘤DNA（ctDNA）的血液样本与放射学分期相匹配。

　　结果：从9/2017到1/2019，纳入的33例合格患者（13例曾接受过ALKi治疗），中位年龄（范围）为A1 5.5岁（2-17），A2为21.5岁（15-50）。在A1中，没有DLT的DL1-3上各注册了3分。DL4上有5/10分，没有DLT。DL5上的1/3的DLT为3级腹泻，并且正在扩展。在队列A2中，有5名患者每天服用100 mg，无DLT。6例患者以150毫克/天的剂量接受治疗，其中一种DLT（4级可逆性精神病）。常见的与治疗相关的不良事件是体重增加（90％，1-3级），高脂血症（90％，1-3级），浓度/记忆障碍（23％，1-2级），周围神经病变（13％） ； 1-2级，仅A2）和周围水肿（10％； 1级，仅A2）。

　　劳拉替尼在DL3和DL4处的稳态暴露量在成年肺癌患者中，在100 mg和200 mg DLs的暴露范围内。在A1中1/18有部分反应（PR），3/18有轻微反应（MR），4/18有稳定疾病（SD）。MR的患者中，有2/3的患者具有软组织的PR，而1/3的患者具有MIBG的完全缓解（CR）。在A2分中，1/10的CR，3/10的PR和3/10的MR；值得注意的是，有PR的2/3拥有MIBG的CR。在有MR的患者中，MIBG的患者有PR，CR的有1。应答发生在剂量水平，ALK突变以及ALKi预处理的患者中，其中A1的中位病程为2（1-24），A2的中位病程为10.5（2-28）。连续ctDNA结果显示突变在ALKi预处理的患者中，A1的中位疗程为2（1-24），A2的中位疗程为10.5（2-28）。连续ctDNA结果显示突变在ALKi预处理的患者中，A1的中位疗程为2（1-24），A2的中位疗程为10.5（2-28）。连续ctDNA结果显示突变ALK变异等位基因频率轨迹与临床反应和顺应疾病进展的顺式新ALK突变的出现有关。

　　结论：劳拉替尼（Lorlatinib）抑制ALK驱动的NB具有可控的毒性和客观的抗肿瘤活性。预期的ctDNA可以监测疾病和耐药性的演变。微信扫描下方二维码了解更多：