达克替尼Dacomitinib限制了肿瘤细胞的扩散

　　本研究评估了达克替尼对C6胶质瘤异质坏死核心和非坏死实质区域的作用。研究发现达克替尼可以抑制神经胶质瘤中的肿瘤坏死和细胞增殖。在我们的研究中，1H-MRS显示达克替尼组的Lip1.3/Cr，Lip1.3/Cho，Lip0.9/Cr和Lip0.9/Cho的比率低于UT组。与抑制坏死有关。　　

　　流动脂质在癌症中的作用已引起评论和文章的广泛关注。脂质水平增加不可缺少与脑瘤患者坏死相关联，和脂质被认为是用于诊断的生物标志物可靠和监测治疗反应。本研究发现达克替尼组的大鼠AI高于对照组，表明达克替尼也影响细胞凋亡。细胞存活异常和对凋亡的抗性可能导致中央坏死，这是神经胶质瘤的特征。胶质瘤倾向于产生坏死，其可以驱动坏死来替代细胞死亡，部分原因是它对细胞凋亡的抵抗力。　　

　　DWI和组织病理学数据也证实了光谱结果。达克替尼治疗的大鼠坏死肿瘤核心的ADC值低于UT组。在每组的T2WI图像上观察到达克替尼对C6神经胶质瘤的坏死肿瘤核心的抑制作用。达克替尼治疗的大鼠坏死性肿瘤体积百分比低于UT组，这可能是由于达克替尼通过下调与Ca2+通道信号相关的基因来影响坏死，从而降低细胞内Ca2+的事实。芯片结果还证实了达克替尼影响了与Ca2+通道信号相关的基因。达克替尼下调MGP和MFAP-4的表达，而MGP和MFAP-4与Ca2+直接相关信道信令。另外，与Ca2+通道信号有关的其他基因的表达似乎也被达克替尼下调。由于TNF-α与Ca2+通道相关基因相关，因此Ca2+相关基因的下调也可能下调TNF-α的表达，进而下调NF-κB信号通路，从而减少细胞坏死。与TNF-α直接相关的ADAMTS8的表达也被下调。　　

　　此外，发现达克替尼可以抑制C6神经胶质瘤大鼠的细胞增殖。先前的研究已经证实，大多数分化良好的神经胶质瘤中胆碱的相对增加取决于膜合成的增加和细胞增殖的加速。总胆碱是由胆碱，磷酸胆碱和胆碱甘油磷酸酯组成的复杂峰。肿瘤中总胆碱的增加主要归因于胆碱磷酸的合成和积累，磷酸胆碱是胆碱快速摄取和磷酸化产生的代谢产物。它是下游合成磷脂酰胆碱和主要膜磷脂的必需物质，约占哺乳动物细胞脂质的25％。本研究中的数据还表明，由于减少了肿瘤细胞的增殖，达克替尼在肿瘤进展结束时降低了Cho/Cr的比率。DWI和组织病理学数据一致证实了这一发现。　　

　　细胞内和细胞外空间及其交换有助于测量ADC。随着细胞密度的增加，细胞外迁移途径的曲率增加，这可以减少水的迁移，从而降低ADC值。基于这一发现，ADC可以用作某些组织或细胞类型中相对细胞密度的指标，例如治疗后肿瘤随时间的变化。ADC与细胞密度成反比。有效治疗后，由于细胞凋亡和坏死，细胞密度降低，扩散率增加。ADC的增加表明对治疗的阳性反应。　　

　　同样，治疗后水ADC的增加与死亡肿瘤细胞的数量直接相关，并且归因于水释放到细胞外空间。结果发现，用达克替尼治疗的非坏死性肿瘤的实质中的ADC值明显高于对照组，这表明达克替尼限制了肿瘤细胞的扩散，并导致C6神经胶质瘤治疗期间肿瘤细胞的减少。肿瘤切片的H＆E染色和Ki-67表达分别用于评估肿瘤细胞密度和增殖。与对照组相比，Dacomitinib组的细胞密度和Ki-67LI表达明显降低。本研究的结果与先前的研究一致，证实了Cho信号转导与细胞密度之间呈正相关，并且证实了神经胶质瘤中细胞密度与ADC值之间呈负相关。详情请扫码咨询：