他达拉非Tadalafil对动物体内的作用机制

　　在哺乳动物组织中存在的11种PDE中，PDE5A是三种广泛使用的勃起功能障碍药物西地那非，他达拉非（Tadalafil）和伐地那非的抑制靶标。使用重组PDE5A进行的药理研究表明，伐地那非在抑制人类酶方面的功效比他达拉非高10倍。值得注意的是，年龄超过70岁的男性中有70％患有勃起功能障碍，可能是PDE5A抑制剂治疗的潜在候选人。实际上，在1998年发布第一种PDE5抑制剂西地那非后，退伍军人卫生管理局对PDE5A抑制剂的使用率上升到每1000例男性患者中有105例。随着这些药物的通用形式的出现，在越来越老的男性人群中，它们的使用可能会加速。

　　自从一氧化氮（NO）对骨细胞的影响的最初描述以来，二十多年的生理研究已经证实其在骨骼稳态中的关键作用。值得注意的是，NO及其供体会抑制破骨细胞的活性，破骨细胞是一种吸收骨的细胞，还刺激成骨细胞刺激骨形成。破骨细胞还在局部吸收性微环境中产生NO，而缺乏NO合酶的小鼠则表现出骨质疏松的表型。

　　对于长期NO供体疗法，如硝酸甘油，硝普钠，亚硝酰基和-钴啉醇酰胺，对骨质疏松症的治疗潜力也已探索。个人接收NO供体疗法所显示更高髋骨矿物质密度（BMD）和骨折的风险降低。尽管如此，慢性基于NO-疗法目前仅限于在血管功能障碍的条件下，如复发性心绞痛和肺动脉高压。

　　NO的下游目标是可溶性鸟苷酸环化酶-环鸟苷单磷酸（cGMP）依赖性蛋白激酶G（PKG）。PKG是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，可被特定的降解cGMP的磷酸二酯酶（PDE）家族灭活。增益和在鼠科动物模型，即在的PKG的功能丧失Prkg2R242Q和Prkg2- / -中的增加的小鼠，结果和在骨量，分别减少。同样，可溶性鸟苷酸环化酶也已针对骨增益。总体而言，迄今为止的结果确立了NO-cGMP-PKG轴在骨骼调节中的主要作用，并表明抑制PDE可以通过激活PKG提供骨保护作用。

　　PDE的相对普遍表达促使人们仔细检查PDE5A抑制的生殖外作用。例如，他达拉非和伐地那非已被用于治疗肺动脉高压。同样，PDE5A在大脑中表达，其抑制作用会影响神经发生，记忆和中风进程。PDE5A在软骨细胞中也有表达，但是在1个月大的大鼠中抑制PDE5A 3周并没有影响长骨生长或骨骼建模。在动物模型PDE5A抑制推定的骨骼效果的其他研究已经取得了不一致的结果，包括hyperresorption和低骨密度，在卵巢切除和糖皮质激素治疗的小鼠，以及加速骨折愈合。现在老挝的他达拉非价格十分实惠，更多详情可咨询下方微信。