达克替尼Dacomitinib在HER2突变型肺癌中有部分反应

　　这是针对HER2靶向药物在肺癌患者中进行的第一个II期试验，该患者基于HER2突变或肿瘤中肿瘤的存在而分子选择进行研究。使用达克替尼（HER2酪氨酸激酶抑制剂）记录了12％的HER2突变个体的持久部分反应。　　

　　报告探索之间的关联HER2扩增和HER2在肺癌突变已产生不同的结果。激酶结构域突变，主要是外显子20插入和点突变导致组成性HER2激酶激活，这被认为是由这些突变驱动的癌症对激酶抑制剂的敏感性的基础。随后，已经有一些报道说HER2激酶抑制剂，包括阿法，拉帕替尼，来那替尼，和来那替尼加替西罗莫司，可导致消退的患者的肿瘤携带这些突变。还报告了在接受曲妥珠单抗和紫杉醇联合治疗的同时患有HER2外显子20（G776>LC）突变和HER2扩增的肺癌患者的部分反应。报告16例YMVA肿瘤患者中有10例HER2外显子20插入对HER2靶向疗法有部分反应，其中9例同时化疗，8例曲妥珠单抗。据报道，单独使用曲妥珠单抗有部分反应。Tomizawa报告了类似患者中曲妥珠单抗加长春瑞滨的反应。而由Gatzemeier等人进行的一项随机II期试验。得出的结论是，在化疗中添加曲妥珠单抗不会在HER2蛋白过表达的肺癌中产生增加的活性，这6例3+HER2过表达或HER2扩增的患者的缓解率为83％。阿多曲妥珠单抗（TDM-1）在患有HER2蛋白过度表达的肺癌患者中的试验正在进行中（ClinicalTrials.gov，NCT02289833）。这个话题的评论最近发表了。但是，尽管有这些评论和系列文章，但仍未进行任何前瞻性试验来探讨通过HER2突变或扩增分子选择的患者中以单药HER2为靶标的药物。报告的大多数反应是使用靶向HER2的药物进行化疗。　　

　　在该试验中，达comitinib在HER2突变患者中的活性证实了早期报道，HER2激酶抑制剂可在类似患者中获益。尽管这些反应均能提供临床益处，但数量很少，仅在4例9bpHER2外显子插入的患者中有2例，以及在HER2外显子20中插入缺失的2例患者中有1例。临床前研究表明，许多HER2突变致癌既在体外和在体内，类似于EGFR突变。HER2对达克替尼的敏感性突变可能有所不同，部分解释了临床发现。最常见的HER2突变与EGFR外显子20插入突变位于相似的位置，其中一些（但不是全部）对达可替尼敏感。对于最常见的HER2突变（在外显子20中插入12bp）的患者，此处没有部分反应的记录（p。A775_G776insYVMA。外显子20插入在患者13/26发现在该试验。这些观察结果表明，单个药物的益处可能仅限于特定的畸变，并且术语“HER2阳性肺癌”不足以定义这些疾病。的具体类型HER2基因突变，存在和程度HER2扩增和HER2蛋白的表达应为HER2靶向药物的未来研究每名患者进行精确的定义。　　

　　技术的进步使得可以使用多重检测面板来常规地确定肺癌患者的致癌驱动因素，今天在治疗指南中推荐将其用于所有患有腺癌的患者。美国的肺癌突变协会和法国胸腔外科联合会在3％（95％CI2％至4％）和1％（95％CI1％至2％）的肿瘤中检测到互斥的HER2突变患者分别肺癌。下一代测序（NGS）正在迅速取代当前的多路复用面板。关于HER2除了鉴定外显子20中的突变外，NGS专家组还可以评估细胞外结构域突变和扩增的存在。这些不断扩展的功能正在增加可以通过批准的和研究性药物治疗的HER2像差患者的数量。　　

　　此处报告的数据有局限性。这是一项探索性研究，没有针对此HER2队列的预定义主要终点，研究结果或样本量。本报告选择的终点与先前报道的EGFR队列相同。由于我们不确定HER2突变和扩增的频率，因此未预先指定两组的样本量。由于HER2扩增测试是乳腺癌标本的标准测试，并且在所有研究地点均已实施了根据CLIA标准进行的肿瘤驱动因素的多重测试，因此无需强制进行分子异常的中央确认。未收集组织以确定HER2蛋白表达。　　

　　达克替尼的这些结果强调了在带有HER2畸变的肿瘤患者中测试药物的前景和陷阱。虽然记录了持久应答，但在出现突变率超过50％（包括部分应答率76％和进展18个月）的突变阳性病例中，它们的出现频率是我们针对EGFR和ALK的激酶抑制剂观察到的频率的一小部分达克替尼在致敏EGFR突变患者中的无生存期。HER2中特定分子像差的多样性之外在肺癌中，HER2激酶抑制剂的不同功效也可能反映出药物本身的固有活性。尽管我们在这里证实了达可替尼在HER2突变型肺癌中有部分反应，但在类似患者中没有报道使用HER2激酶抑制剂neratinib产生反应。在确定任何一种药物的结果定义了“HER2靶向疗法”在肺癌中的总体有效性之前，必须格外小心。　　

　　未来的试验必须评估每种药物的足够数量的病例，并对其分子进行精确的分子改变。HER2扩增，HER2蛋白表达和HER2之间的关系突变在很大程度上是未知的。这些异常对单独或在HER2突变情况下对HER2靶向药物治疗功效的影响尚不清楚。观察到的其他信号的激活，尤其是PI3KCA/mTOR，也可能发挥作用，观察结果表明，与HER2突变型肺癌患者相比，mTOR抑制剂temsirolimus加neratinib（HER2激酶抑制剂）的组合产生更高的反应率。单独使用neratinib。使事实更加复杂的事实是，在其他癌症中，靶向HER2的抗体在HER2扩增的癌症中比酪氨酸激酶抑制剂表现出更大的临床获益，尽管它是致癌性HER2信号传导的抑制剂要弱得多。这些知识空缺是快速增长的患者群体中重要靶标的基础，因此在进行HER2靶向药物试验的所有病例中，都需要对HER2突变，HER2拷贝数和HER2蛋白表达进行进一步的研究和综合评估。　　

　　这项研究还强调了确定肺癌中“可操作的”突变的存在的复杂性。精确的“可操作性”分子靶标要求它们具有足够的频率以使其在前瞻性临床试验中的研究可行。如果EGFR的激活突变仅占所有EGFR的15％临床试验是否可以检测到足够清晰的“信号”来证明药物开发的合理性，而不是已经发现的80％以上的突变？鉴定药物并证明其具有有意义的临床活性面临着巨大的挑战和资源。在当今的药物开发和测试环境中，跟踪在分子定义的患者群体的“部分片段”中的活动“信号”可能会面临挑战。使用标准化命名法和可搜索的数据库来共享机构和制药公司的努力来共享肿瘤的精确分子图谱的承诺，在解决这些复杂性方面可能会走很长的路。　　

　　dacomitinib的这项II期临床试验表明，针对在分子上针对具有HER2异常的肿瘤进行分子选择的肺癌患者，针对HER2的药物试验是可能的，并且可能导致有意义的反应，但仅针对选定的基因型。我们主张在进行联合试验之前，应记录针对HER2靶向疗法的单药活性，并应对HER2扩增肿瘤患者进行曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和TDM-1的研究。此处提出的结果可以帮助指导未来的研究，并进一步希望将HER2作为肺癌靶标的重要性在接受治疗的人数和获得的益处方面都将继续增长。详情请扫码咨询：