希爱力/他达拉非是一种长效磷酸二酯酶抑制剂

　　目的是在分子水平上评估他达拉非介导的对骨髓源性间充质干细胞（MSCs）存活及其归巢于梗塞心脏中的作用，以促进心脏修复和改善功能。在使用他达拉非（希爱力）之前，先用PKG，MAPK，FasL，一氧化氮合酶（NOS）（L-NAME），CXCR4（AMD3100）或miR-21抑制剂（+/-荧光素酶构建+/- Fas）抑制剂对MSC进行体外预处理2小时。然后使这些MSC经受H2O2压力以评估其损伤。大鼠遭受急性心肌梗塞（AMI），然后注射生理盐水或1.5 x 106MSC将±他达拉非治疗至梗塞区域和梗塞周围区域。

　　在另一组中，急性心肌梗死后1个月进行AMI，并腹膜内（IP）注射他达拉非±AMD3100或L-NAME 5天。另外，在另一组中，对AMI小鼠进行IP±他达拉非治疗，然后静脉注射111种In-oxine-MSC，然后进行CT / SPECT成像以定位动员的MSC。通过超声心动图评估心脏功能。通过分子生物测定法分析了MSC和心脏提取物。用他达拉非治疗的MSCs中cGMP，NOS，SDF-1α的表达更高，p‐VASP，p‐Erk1 / 2，p‐STAT3，p‐Akt，PKG1和Bcl‐xl;PKG1，MAPK，NOS或FasL抑制剂可降低这些分子的表达。他达拉非通过增加miR-21表达来抑制细胞凋亡，并通过抑制Fas（被PKG1，MAPK或miR-21抑制剂恢复）改善细胞存活率。在体内，与对照组相比，他达拉非治疗的AMI动物的心脏功能，移植细胞存活，MSCs动员和归巢得到改善。结论：他达拉非通过上调miR-21依赖性Fas抑制而延长了MSCs的生存，并增加了MSCs的动员及其归巢于梗死心肌的功能，从而改善了心脏的修复和功能。

　　在这项研究中，他达拉非治疗的细胞保护效果提高的MSC存活与总Akt的更高水平，磷酸化Akt，BCL-X L，BCL2，cGMP的，对ERK1 / 2，P-VASP，对GSK3β，PKG1， NO，SDF-1α，iNOS和p-STAT3;并降低Fas的表达。用L‐NAME预处理会降低MSC的这种体外细胞保护作用，而AMD3100会有所不同。使用他达拉非治疗的p-Erk1 / 2和p-STAT3活性的显着增加被PKG1或MAPK抑制剂的预处理所废除。与先前的研究一致，PKG1和MAPK抑制剂可显着回收tadalafil减轻的Fas蛋白。PKG1下游的VASP可能参与细胞内信号通路。此外，p-Erk1 / 2和p-STAT3的激活与预处理诱导的PKG1表达有关，并且其对Fas途径的下游作用也与先前的研究一致。

　　我们的结果表明Fas在细胞凋亡中起着至关重要的作用，并被认为是通过MAPK信号通路的miR-21的靶标之一。用他达拉非预处理MSC可以通过上调miR-21来显着提高其生存率，而在PKG1-MAPK和miR-21抑制剂的存在下，miR-21的表达降低。此外，我们观察到他达拉非的miR-21表达通过直接靶向Fas的3'-UTR促进了MSC的存活。这些结果暗示PKG1 / MAPK信号通路在miR-21调节中起作用。

　　总之，他达拉非（希爱力）治疗通过经由PKG-MAPK信号通路的miR-21依赖性Fas抑制上调，增加了离体MSC的存活率。他达拉非还改善了移植的MSC的体内存活率，并通过NO / cGMP，PKG1 / MAPK和SDF-1α/ CXCR4级联促进了MSC向缺血心脏的动员和归巢。用111In-oxine标记干细胞提供了一种有效的方法，用于顺序监测细胞的运输，分布以及评估推定治疗药物的归巢效果。微信扫描下方二维码了解更多：