卡博替尼(Cabometyx)一线治疗的优势

　　在晚期肾细胞癌患者的一线治疗中，nivolumab（Opdivo）和卡博替尼（Cabometyx）的组合在无进展生存期（PFS），总生存期（OS）和反应优于舒尼替尼（Sutent）方面显示出显着优势（RCC），如《新英格兰医学杂志》上公布的CheckMate-9ER 3期临床试验（NCT03141177）所强调的那样。

　　OS的中位随访时间为18.1个月，双联治疗的中位PFS为16.6个月（95％CI，12.5-24.9），而单药治疗的中位PFS为8.3个月（95％CI，7.0-9.7）。nivolumab/卡博替尼在12个月时发生PFS的可能性分别为57.6％与36.9％。

　　此外，与单用舒尼替尼相比，nivolumab / cabozantinib表现出显着的OS益处。两组均未达到OS，但使用nivolumab加上Cabometyx和sunitinib在12个月时发生OS的可能性分别为85.7％（95％CI，81.3％-89.1％）和75.6％（95％CI，70.5％-80.0％） ）（HR，0.60; 98.89％CI，0.40-0.89;P= .001）。

　　在以前未经治疗的具有透明细胞成分的晚期RCC患者中，与利多单抗相比，nivolumab联合卡博替尼的PFS显着更长，与舒尼替尼组相比，nivolumab+卡博替尼治疗的疾病进展或死亡风险降低49％，并且联合治疗组的中位PFS延长了两倍。

　　在开放标签的3期试验中，研究人员着手研究nivolumab / Cabometyx与sunitinib作为具有透明细胞组织学特征的晚期RCC患者的一线治疗的安全性和有效性。

　　为了符合入组条件，患者必须先前接受过未治疗的，具有透明细胞成分，Karnofsky行为状态评分至少为70且根据RECIST v1.1标准可测量的疾病的晚期RCC。患者可以有任何国际转移性肾细胞癌数据库联合会（IMDC）的预后风险评分，但他们可能没有接受过任何针对RCC的系统性治疗。

　　如果患者在随机分配前2周内患有活动性中枢神经系统转移，活动性自身免疫性疾病，或先前曾接受过糖皮质激素或其他免疫抑制药物的全身性治疗，则将其排除在研究范围之外。

　　参与者以1：1的比例随机分配，以每2周接受240 mg的静脉（IV）nivolumab，再加上每日剂量为40 mg的口服卡博替尼或单药，每日剂量为50 mg的口服舒尼替尼，持续4周，然后减2周。分层因素包括IMDC的预后风险评分（0比1或2比3到6），地理区域（美国和欧洲比世界其他地区）和PD-L1表达（大于1％比小于1％） 。

　　给予治疗直至疾病进展，不可忍受的毒性或nivolumab治疗直至2年。尽管诺和单抗不允许降低剂量，但卡博替尼和舒尼替尼均应降低剂量。

　　该试验的主要终点是所有随机分组的患者的PFS，而关键的次要终点包括意向性治疗（ITT）人群的OS和客观反应以及接受至少1剂研究治疗的患者的安全性。

　　在2017年9月至2019年5月之间，共有651例患者被随机分组。其中328例包含舒尼替尼组中的ITT人群。在ITT人群中，有一半以上（57.8％）的患者具有中度危险的预后特征，22.4％的患者具有良好的危险性特征，19.8％的患者具有低危险性特征。此外，74.5％的PD-L1表达低于1％，而25.5％的表达至少为1％。

　　该试验的其他结果表明，接受双联药物治疗的患者中，有55.7％的患者每次客观评价均得到了客观答复，而接受双联治疗的患者中有27.1％单一疗法（P<.001）。在研究和对照组中，分别有8.0％和4.6％的患者对治疗获得了完全缓解。

　　此外，nivolumab / Cabometyx的中位反应时间为2.8个月，舒尼替尼的中位反应时间为4.2个月，而中位反应时间分别为20.2个月和11.5个月。双联治疗组中约有71％的患者在12个月时有持续反应的可能性，而单药治疗组中为40.9％。

　　值得注意的是，事实证明，使用nivolumab /Cabometyx所获得的PFS，OS和反应获益在所有评估的患者亚组中都是一致的，而与风险状态，PD-L1表达和骨转移无关。

　　在有研究数据的284例患者中，有94.7％的患者的靶病变直径总和减少了。70.4％的受访者表示减少了30％或更多。在对照组中，这些比率分别为84.9％和42.5％。

　　此外，在治疗组之间，基线时的平均（±SD）FKSI-19总分证明是可比的，在nivolumab /Cabometyx和sunitinib中分别为58.7±10.6和58.4±9.9。每组中超过90％的患者在基线时完成了FKSI-19调查问卷；在随后的所有评估中，到第91周为止，有80％的人在每个部门完成了问卷。

　　这组作者写道：“使用nivolumab联合卡博替尼可以长期维持生活质量[QoL]，而舒尼替尼则有基线的基线恶化。”“当我们控制基线评分和其他相关协变量时，在第91周的所有时间点，接受nivolumab联合卡博替尼治疗的患者的QoL均优于接受舒尼替尼治疗的患者的QoL。”

　　通过FKSI-DRS分量表评估的与疾病相关的症状，在研究组中发现比基线有所改善。对照组的患者从第7周到第91周从基线开始下降。据报道，除FKSI-19总数第7周外，所有时间点的组间差异均显着（P<.05）。得分和FKSI-DRS得分的第79周。

　　停药的主要原因是进行性疾病。研究和对照组中共有320名患者接受了至少1剂治疗。在双联臂中，中位治疗时间为14.3个月。单药治疗时间为9.2个月。在分析时，略多于一半的患者（占研究组的55.6％）和对照组的28.8％仍在接受治疗。

　　关于安全性，调查组的任何原因毒性报告为99.7％，而对照组为99.1％。严重性为3级或更高的任何原因造成的影响分别达到75.3％和70.6％。此外，双联治疗组的治疗相关毒性据报道为96.6％，而单药治疗组为93.1％。分别有60.6％和50.9％的患者发生3级或更高的治疗相关不良反应（TRAE）。

　　nivolumab / Cabometyx组的患者中有将近20％的毒性导致中止治疗，而sunitinib组的患者中有16.9％的毒性导致了治疗中断。确定1例死亡与使用doublet治疗有关。该患者死于小肠穿孔。在对照组中，有2例死亡被认为与治疗有关。一名患者患有肺炎，另一名患有呼吸窘迫。

　　作者总结说：“nivolumab+卡博替尼的不良反应并不无关紧要，但与以前针对每种药物的单一疗法研究一致，并且未发现新的安全性信号。”

　　根据该试验的结果，2021年1月，FDA批准了nivolumab / Cabometyx用作晚期RCC患者的一线治疗。微信扫描下方二维码了解更多：