大多数变性间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）对ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的治疗反应高度敏感。但是，由于耐药性的发展，这些癌症患者通常会在1年内复发。在此，我们报告了一系列对ALK TKI 克唑替尼（crizotinib）产生耐药性的肺癌患者（n= 18）的发现。在大约四分之一的患者中，我们发现了遍及整个ALKTK结构域的各种次级突变，包括位于三磷酸腺苷结合口袋溶剂暴露区域的新抗性突变，以及ALK的扩增融合基因。为克服克唑替尼耐药性而开发的下一代ALK抑制剂具有针对特定耐药性突变的不同功效。
除继发性ALK突变和ALK基因扩增外，我们还鉴定了其他激酶的异常激活，包括KIT的显着扩增和患者耐药性肿瘤中表皮生长因子受体的自磷酸化增加。在一部分患者中，我们发现了多种抗药性机制同时发展的证据。这些结果突出了ALK中TKI抗性的独特特征阳性的非小细胞肺癌，为追求组合治疗提供了依据，这些组合治疗针对的是在克唑替尼治疗后复发的患者中确定的确切耐药机制。
NSCLC中最常见的ALK融合癌基因是棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）–ALK。首先报道于2007年，EML4-ALK是存在于小细胞肺癌患者的3％至5％。这些患者往往有独特的临床特征，包括年轻的发病年龄，无吸烟史，腺癌组织学。尽管在非小细胞肺癌患者总数中ALK重排的频率仅为〜4％，但在美国每年约有8000例患者，在全世界每年约有40,000例患者。确实，ALK与其他激酶驱动的恶性肿瘤（包括慢性粒细胞性白血病）相比，重新排列的NSCLC每年对更多人的影响。
在细胞系的实验和遗传改造的小鼠模型中，EML4-ALK是一种强效的致癌“驱动器”。具有这种重排的癌细胞变得依赖或“依赖” ALK，因此对ALK激酶抑制高度敏感。在这些癌症中，ALK是关键生长和生存途径的唯一调节剂，包括典型的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）–AKT和促分裂原激活或细胞外信号调节的蛋白激酶激酶（MEK）–细胞外信号调节激酶（ ERK）途径，和ALK引线的抑制对这些途径的抑制和细胞生长停滞和细胞凋亡。与临床前研究一致，晚期ALK阳性NSCLC患者对靶向ALK的疗法极为敏感。在ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼的早期研究中，客观缓解率（ORR）为56％，中位无进展生存期（PFS）为10个月。基于在第1阶段和第2阶段研究中证明的疗效和安全性，克唑替尼最近获得了美国食品药品管理局（FDA）的加速批准，用于治疗晚期ALK阳性NSCLC。
尽管大多数ALK阳性NSCLC患者从克唑替尼中获得了可观的临床收益，但由于获得性耐药的发展，收益相对较短。获得性耐药已成为阻止ALK抑制剂和一般靶向治疗对患者产生真正变革性影响的主要障碍。迄今为止，只有两个病例报告已经发表描述耐克唑替尼-NSCLC一名患者的肿瘤在ALK内具有两个不重叠的突变酪氨酸激酶（TK）域，网守L1196M替代[类似于表皮生长因子受体（EGFR）中的T790M和ABL中的T315I]和C1156Y，而第二名患者的肿瘤则只有一个L1152R突变。最近，在细胞系实验中，EGFR的活化也显示出调解克唑替尼的抗性，表明EGFR可能被选择绕过ALK抑制作用。克唑替尼复发的患者是否会激活诸如EGFR的旁路机制。
在这里，我们介绍了一系列获得性克唑替尼耐药的患者的发现。在对克唑替尼重新治疗后进行活检的18例患者中，我们确定了4例（22％）ALK TK结构域内的突变，包括3个新突变和另一例ALK融合基因扩增的病例。体外生化和细胞系研究表明，这些突变赋予第二代ALK TKI不同的敏感性，其中一些已进入早期临床开发以克服克唑替尼的耐药性。突变之一对所有检查的抑制剂具有高度抗性。此外，在大约一半的患者样本中，我们发现了替代性TK激活的证据，不仅涉及EGFR，还涉及通过KIT进行的KIT基因扩增。现在克唑替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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