索拉非尼（Sorafenib）和乐伐替尼（lenvatinib）是针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的口服多激酶抑制剂，已批准用于放射性碘（RAI）-难治性分化型甲状腺癌（DTC）。但是，尚无批准的二线或三线疗法。MET涉及对VEGFR抑制剂的抗性。卡博替尼（Cabozantinib）是除VEGFR以外的一种针对MET的口服多激酶抑制剂，已被批准用于甲状腺髓样癌。在卡博替尼的I期研究中，先前接受VEGFR靶向治疗的8例DTC患者中有5例对卡波替尼具有客观反应。
这项单臂II期研究纳入了RAI难治性疾病的患者，该患者具有可测量的实体瘤反应评估标准（RECIST）和先前VEGFR靶向治疗的进展证据。口服卡博替尼的起始剂量为60 mg /天，但如果患者没有反应，则可提高至80 mg。患者每8周根据RECIST v1.1进行肿瘤评估。在这项研究中，如果25位可评估反应的患者中至少有5位具有客观反应，那么卡博替尼将被认为是该患者群体中有希望的药物。
招募了25名患者。中位年龄为64岁，并且64％的患者为男性。21名患者仅接受一种先前针对VEGFR的治疗（索拉非尼，帕唑帕尼或西地尼布），四名患者接受了两种此类治疗。常见的与治疗相关的不良事件是疲劳，体重减轻，腹泻，掌-红斑感觉异常和高血压。中位无进展生存期和总生存期分别为12.7个月和34.7个月。
结论：卡博替尼（Cabozantinib）在RAI难治性DTC的患者中表现出临床上显着，持久的客观反应活性，这些患者在接受先前的VEGFR靶向治疗时经历了疾病进展。
据我们所知，这是第一个评估MKIs的使用的前瞻性临床试验，特别是在先前VEGFR靶向治疗的一线或二线治疗失败后。所有患者均具有RAI难治性DTC，并在以前的VEGFR靶向治疗期间通过RECIST v1.1评估为进行性疾病。该试验证明了NCI和ITOG之间进行独特合作以支持由研究者发起的罕见癌症多中心临床试验的可行性。我们的数据表明，在挽救条件下，卡博替尼是有效的，令人印象深刻的比率为40％，中位PFS为12.7个月，中位OS为34.7个月。重要的是要注意，尽管至少需要一种以前的VEGFR靶向疗法才能使RAI难治性DTC患者入选，许多患者接受了其他类型的全身疗法。此外，我们的研究还包括预后不良的患者，包括积极的甲状腺癌组织学检查（PDTC，FTC或HTC占64％），非肺转移（骨占84％；肝占36％；脑占20％）和高肿瘤负担。甲状腺球蛋白是治疗反应的相当好的替代指标，尽管在少数患者中没有相关性。
我们的结果与Dadu等最近发表的一篇论文相一致，其中对60例DTC患者进行了评估，这些患者因进展或AE而中断了索拉非尼的一线治疗。在这项回顾性研究中，17例患者中有7例（41％）实现了挽救性治疗的PR，例如VEGFR靶向治疗（包括卡博替尼，lenvatinib，帕唑帕尼或舒尼替尼）或维罗非尼。此外，在我们的研究中，中位PFS为12.7个月，与III期SELECT试验的子集分析报告的15.1个月相似，在该试验中，随机分配给lenvatinib的66例患者先前接受了以VEGFR为靶点的MKI治疗。但是与我们的研究不同，进入SELECT并不需要接受VEGFR靶向治疗的进行性疾病。
因此，SELECT患者可能患有VEGFR靶向治疗敏感性疾病，但因AE而停药。在BRAF突变的DTC的II期试验中，据报道在22例先前接受VEGFR靶向的MKI治疗的患者中，维罗非尼的PR达到27％。在该组患者中，中位PFS为8.9个月（95％CI，未达到5.5个月），中位OS为14.4个月（95％CI，8.2至29.5个月）。相反，在我们的卡博替尼作为挽救疗法的试验中，观察到更长的中位PFS和OS。这可能反映出卡博替尼的疗效提高或不同的患者群体和/或患者特征。
尽管卡博替尼在二线治疗中诱导PR的机制尚未完全确立，尽管它们可能与先前VEGFR靶向疗法诱导的c-MET驱动的耐药性有关。甲状腺癌的组织学亚型和卡博替尼的剂量均与反应无关，而先前一项针对VEGFR的治疗（相对于两种）与更好的反应率相关。最后，尽管我们在研究开始时未获得有关肿瘤的全面遗传图谱，但在具有NRAS突变的FTC患者和具有KRAS的甲状腺乳头状癌患者中观察到肿瘤缩小。因此，肿瘤基因型作为卡博替尼反应的预测因子值得进一步研究。总之，卡博替尼是在先前以VEGFR为靶点的治疗中经历过疾病进展的RAI难治性DTC患者的有效挽救疗法。微信扫描下方二维码了解更多：
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