卡博替尼Cabozantinib具有广泛的暴露曲线

　　在此II期研究中，卡博替尼（Cabozantinib）单药治疗未达到预定的疗效终点，并且在该患者人群中耐受性差。最好的反应是一名患者的8个月的稳定疾病。下一代测序确定了可能影响先前与MCC肿瘤发生有关的多种信号通路的基因中潜在的致癌性改变，但在MET或VEGFR-2中均未检测到遗传改变。这些发现与Goh等人先前报道的49例MCC病例的外显子组测序结果一致。　

　　默克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）阴性的MCC具有较高的突变负担，且在RB1和TP53。在ASXL1，MLL2，MLL3，MAP3K1，TRAF7，ATM，MSH2和BRCA1中发现了其他突变。相比之下，MCPyV阳性MCC几乎没有突变，而上述基因中没有突变。在MCPyV阳性和阴性组中均观察到HRAS，KRAS，PIK3CA，PTEN，TSC1，Notch1和Notch2突变。　　

　　总体而言，遗传结果证明了MCC中发挥作用的潜在致癌机制的多样性，并且对MET或VEGFR-2信号没有明显的依赖性。值得注意的是，所有测序的肿瘤都没有视网膜母细胞瘤途径突变的证据。该途径缺乏基因灭活与多瘤病毒感染有关。　　

　　由于该患者人群的预后缓慢，缺乏反应且耐受性差，因此在招募了8名患者后，就早早停止了招募。安全性数据与卡博替尼（Cabozantinib）在其他研究中观察到的一致，没有新的或意外的AE发生。一项在先前治疗过转移去势抵抗性前列腺癌的男性患者中，每天服用60mg卡博替尼（Cabozantinib）的III期研究显示，卡博替尼（Cabozantinib）治疗组的患者中分别有67％和33％的患者（n =682；中位年龄为69.5岁）具有导致剂量的AEs减少或治疗中止。　　

　　在19例中位年龄为67岁的晚期胆管癌患者中，使用相同剂量的卡博替尼（Cabozantinib）进行的另一项II期临床试验显示，由于毒性，该药物的剂量减少率为63％。在甲状腺髓样癌的III期临床试验中，在219名患者（中位年龄为55岁）中使用更高剂量的卡博替尼（Cabozantinib）（140mg），其不良事件分别导致79％和16％的患者减少剂量和中止治疗。　　

　　尽管基于这些结果，人们可能认为这种药物的耐受性较差，尤其是在经过大量预处理的老年人口中，但降低剂量不一定表明耐受性较差。卡博替尼（Cabozantinib）具有广泛的暴露曲线，降低剂量的需求与患者的个人暴露特征高度相关。　　

　　我们的研究受到样本量小和单臂设计的限制。尽管卡博替尼（Cabozantinib）与免疫检查点阻滞协同作用，从而导致了其他癌症的联合治疗，但在该II期临床试验中观察到的毒性和缺乏活性使卡博替尼（Cabozantinib）在MCC患者中难以考虑进一步研究。详情请扫码咨询：