达克替尼Dacomitinib的安全性是可控的

　　与ARCHER1050的总体研究结果一致，在日本作为EGFR阳性晚期NSCLC患者的一线治疗药物，BIRC评估的吉非替尼与吉非替尼相比有3种达克替尼改善了PFS。在临床上，有利于达克替尼的中位PFS延长8.9mo是有意义的。达克替尼对EGFR外显子19缺失或外显子21L858R取代突变的患者也有效，对外显子21L858R取代突变的患者有更大的改善。尽管这些亚组的患者人数有限，但这些结果也与总体人群的报道相符。由于发生的OS事件数量有限，两个治疗组的OS中位数均未成熟。尽管治疗组之间的ORR没有显着差异，但达克替尼组的DOR比吉非替尼组的DOR更长。与吉非替尼相比，在达克替尼组中观察到的更大的临床获益可能与吉非替尼是选择性靶向EGFR且可逆的第一代EGFRTKI，而达克替尼是不可逆且不可逆的第二代EGFRTKI有关。是EGFR/HER1，HER2和HER4的抑制剂。3个中位PFS与dacomitinib研究者评估是ARCHER16.6MO10503中位PFS由研究者评估报告与阿法（另一种第二代EGFRTKI不可逆抑制剂）在具有EGFR突变的NSCLC患者中为11.1个月。在一线治疗的患者的EGFR阳性NSCLC的FLAURA研究中，osimertinib研究者评估的PFS中值（第三代EGFRTKI与针对T790M抗性突变活性）。

　　在日本的ARCHER1050人群中，达莫替尼的盲独立中心评价（BICR）得出的PFS中位数为18.2mo。尽管如此，各试验方法之间的比较受到试验方法和疾病特征差异的限制。例如，ARCHER1050排除了中枢神经系统转移的患者，而LUX-Lung3和FLAURA试验则包括了这些转移的患者。　　

　　尽管每组的患者人数很少，但在日本ARCHER1050亚组中，与吉非替尼相比，外显子19缺失和外显子21L858R替代的达克替尼改善了患者的PFS。在afatinibLUX-Lung3（包括日本患者的亚组分析）和LUX-Lung6试验中，但在LUX-Lung7中未进行，而在19外显子缺失的患者中，PFS改善比21L858R外显子的患者更好。突变。　　

　　在目前的分析中，达克替尼的安全性是可控的，与整体研究人群相比，在该日本患者人群中未观察到新的安全性信号。在日本患者中，与达克替尼有关的最常见不良事件是皮肤和胃肠道疾病，这与达克替尼以及其他第一代和第二代EGFRTKI的已知安全性相一致。大多数日本人患者在dacomitinib臂有剂量减少或给药中断，主要是由于AE。与总体人群相比，日本亚组的两个治疗组中有较高比例的AE导致剂量减少或给药中断的不良事件。与总体人群相比，日本患者的中位体重较低（分别为55.1公斤和59.9公斤）以及初始达克替尼暴露较高。在两种dacomitinib剂量降低水平（每天30mg和15mg）下，中位数体重以及体重的上下边界均低于仍以最初的dacomitinib每日45mg剂量治疗的患者。　　

　　降低剂量后，日本人群中与达克替尼相关的常见AE的严重程度（即腹泻，口腔炎，痤疮性皮肤炎和甲沟炎）降低了，与之前报告的总人口相符。可以看出与整体ARCHER1050人口，以下的45毫克，每天一次的基础上，在每个患者的耐受性剂量减少可被实现以降低毒性的严重程度，改善的耐受性，并且允许的延长的初始dacomitinib剂量治疗持续时间，从而使患者有机会从治疗中获得最大收益。就像对afatinib（LUX-Lung3）的描述一样，这些发现表明与达克替尼相关的与治疗有关的AE的出现以及随后的剂量调整是治疗持续时间的潜在预测指标。　　

　　对于整个人群，尽管接受最低剂量的PFS结果并非基于随机分组时出现的标准，但在所有接受达克替尼治疗的患者和降低剂量的患者中，PFS的中位数相似。在接受减量治疗的患者中，PFS的益处得以维持。对于日本人口，尽管样本量有限，但结果与总人口相似。　　

　　在总体人群中，与每天将剂量降低至30mg或15mg作为最低剂量的患者相比，每天保持45mg达克替尼剂量的患者往往具有最低的初始dacomitinib暴露。在日本亚组中，在第一个治疗周期后，每日达克替尼初始剂量为45mg并没有降低剂量的患者，其初始暴露量似乎比达克替尼降低剂量的患者略低，尽管该患者每个治疗组的数量均受到限制。阿法替尼已经报道了剂量减少与药物暴露之间的这种关系。afatinibLUX-Lung6试验通过降低剂量来管理AE，使更多患者继续接受afatinib治疗并从治疗中获得最佳利益。此外，在afatinib对EGFR阳性晚期NSCLC患者（包括日本患者）的真实观察研究中，由于剂量调整而降低了与afatinib相关的AEs的严重性，而没有降低疗效。通过遵循针对第二代EGFRTKI（例如afatinib16和dacomitinib）的既定AE管理方案，可以在日本的临床实践中优化5种治疗方法。　　

　　EGFRTKIs治疗的EGFR阳性晚期NSCLC患者的整体治疗可通过适当使用后续的全身性抗癌疗法来延长。这项来自ARCHER1050试验的日本人群中的大多数患者接受了≥1种后续的全身抗癌治疗，包括化学疗法和其他EGFRTKI（包括奥西替尼）。在这项研究中，对日本患者进行的不同后续系统性抗癌治疗的数量和顺序在达克替尼和吉非替尼组中均有很大差异。但是，两组患者使用奥西替尼进行后续治疗的比例相似（达克替尼患者为9.7％，吉非替尼患者为11.1％）。　　

　　可能导致OS改善的因素是停用研究药物后后续治疗的影响。接受第三代EGFRTKI作为后续治疗的患者似乎比接受化疗的患者具有更长的生存期。就日本患者而言，OS尚不成熟，可使用奥西替尼的患者数量非常有限，因为直到研究入组后1年才广泛使用奥西替尼。EGFR阳性NSCLC的治疗指南中指出了序贯治疗的重要性，该指南根据患者的疾病特征推荐使用osimertinib（如果以前未接受过），化学疗法或其他靶向药物。观察性GioTag研究显示了序贯疗法对EGFR阳性NSCLC的益处，该研究报道了第二代EGFRTKI（阿法替尼）治疗后继而接受奥西替尼治疗的时间延长，患者的临床获益EGFR阳性NSCLC的研究表明，在第二代EGFRTKI一线治疗后使用osimertinib作为后续的全身抗癌治疗是有效的治疗顺序。　　

　　最后，与总体研究结果一致，在日本患者的一线治疗中，达克替尼改善了中位PFS和DOR中值。与总体人群相比，日本人群中基于耐受性的达克替尼剂量调整更为频繁，这是延长达克替尼Dacomitinib治疗持续时间的关键管理策略。基于这些结果，在日本EGFR阳性NSCLC患者中，应将dacomitinib视为一线治疗选择。详情请扫码咨询：