达克替尼(dacomitinib)和厄洛替尼比较

　　一项随机开放标签试验比较了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的人类表皮生长因子受体（EGFR）/ HER1，HER2和HER4不可逆抑制剂dacomitinib（达克替尼）与可逆性EGFR抑制剂厄洛替尼的比较。

　　结果：188名患者被随机分配。对于大多数临床和分子特征，治疗组均保持平衡。达克替尼治疗的患者中位无进展生存期（PFS；主要终点）为2.86个月，厄洛替尼治疗的患者中位无进展生存期为1.91个月；在患有KRAS野生型肿瘤的患者中，接受达克替尼治疗的患者中位PFS为3.71个月，接受厄洛替尼治疗的患者中位PFS为1.91个月；和患有KRAS野生型/EGFR的患者在野生型肿瘤中，接受达克替尼治疗的患者中位PFS为2.21个月，接受厄洛替尼治疗的患者中位PFS为1.84个月（HR = 0.61； 95％CI，0.37至0.99；双面P= .043）。达克替尼治疗的患者中位总生存期为9.53个月，厄洛替尼治疗的患者中位总生存期为7.44个月（HR = 0.80； 95％CI，0.56至1.13；双面P= .205）。与不良事件相关的停药在两只手臂中都很少见。常见的与治疗相关的不良事件为皮肤病和胃肠道疾病，主要为1至2级，达克替尼更常见。

　　结论：与厄洛替尼相比，达克替尼（dacomitinib）证明PFS显着改善，且毒性可接受。在大多数临床和分子亚群中均观察到PFS获益，尤其是KRAS野生型/EGFR任何状态，KRAS野生型/EGFR野生型和EGFR突变体。

　　该试验是第一个直接比较不可逆的pan-HER TKI和可逆的EGFR选择性TKI的试验，它证明了用达克替尼（主要终点）治疗后的PFS优于厄洛替尼治疗。整个研究人群的这一结果可能是由观察到的肿瘤中携带已知的EGFR致敏突变的患者数量不平衡所致（达克替尼和厄洛替尼分别为20％对12％），患者数量的差异患有KRAS野生型/EGFR的任何状态的肿瘤（61％vs68％），以及基线ECOG PS失衡（20％vs3％）。但是，分层对数秩检验解决了跨层HR平等的零假设的可能性。分层对数秩检验的显着结果，加上总人群的显着未经调整的HR（HR = 0.66，双面P= 0.009），强烈支持PFS中达克替尼优于厄洛替尼的优势。此外，亚组结果在总心率周围的一致分布表明未调整心率的可靠性，并支持达克替尼与厄洛替尼观察到的疗效差异。此外，对肿瘤为KRAS野生型/EGFR的患者的PFS进行亚组分析野生型显示达克替尼具有更多的PFS益处。这些分析表明，总人群中EGFR突变患者的失衡并不是观察到获益的唯一驱动因素。此外，这些结果增加了患有KRAS野生型/EGFR任何状态NSCLC的患者可能特别受益于达克替尼的可能性。但是，应谨慎对待亚组分析的解释，因为亚组可能无法与非小细胞肺癌中PFS和OS的其他关键预后因素或尚未确定的可预测对HER指导治疗反应的因素保持平衡。

　　KRAS是EGFR信号转导的下游效应物，可以合理地预期具有组成性活性KRAS的肿瘤对EGFR抑制具有抗性。先前的研究表明，KRAS突变可作为对EGFR TKIs应答的阴性预测因子，尽管通过PFS和OS衡量，KRAS突变在预测抗EGFR治疗的临床获益方面的意义尚不清楚。缺乏明确性可能反映了已发表研究的回顾性和可用的小样本量。在本试验中，患有KRAS野生型/EGFR的患者达克替尼治疗的任何状态肿瘤的PFS均比厄洛替尼高2倍。分层对数秩检验得出的HR为0.55（双向P= 0.006），这与以下结论相符：EGFR突变肿瘤患者的治疗臂数不均衡，并不单单是达克替尼治疗带来的益处。鉴于此处报道的对KRAS野生型/EGFR患者的任何状况或KRAS野生型/EGFR野生型肿瘤的获益程度，以及围绕KRAS作为NSCLC反应预测指标的不确定性，显然有必要进行前瞻性研究。

　　观察到达克替尼（dacomitinib）相对于厄洛替尼的OS改善的趋势没有统计学意义。对于大多数临床和分子亚群，PFS和OS获益在方向上相似，尽管某些亚群的数据尚不成熟，仍有7名患者接受达克替尼治疗。缺乏统计学意义的原因可能是由于该试验缺乏足够的能力来解决OS，也可能是由于接受了研究后治疗的患者人数不平衡-已知这是OS的重要混杂变量。OS的亚分析显示，与未接受OS的患者相比，接受后续治疗的患者的生存率有所提高。

　　与EGFR TKIs的预期毒性一致，皮肤效应和腹泻是主要的不良事件。这样的事件的发生与达克替尼比厄洛替尼多见，但大多数为轻度或中度的严重程度和可管理的，具有相对少数患者停止在任手臂不良的结果。人们普遍认为，除了PFS和OS等常规疗效指标外，生活质量（从患者的角度来看）是高质量癌症护理的重要组成部分。尽管达克替尼的腹泻，粘膜炎和皮肤毒性比埃洛替尼更常见，但这些不良事件是可以忍受的，因为停药率，剂量降低率和两臂之间的平均PRO得分均得到了支持，并且随着时间的推移有所改善。

　　相对于厄洛替尼，本研究中达克替尼在PFS和其他终点上的改善可能反映了达可替尼的作用机制，如临床前研究所确定，这可能包括通过受体同源和异源二聚化对HER信号传导的更完全抑制。靶向所有三种激酶活性HER受体，并通过共价受体修饰永久性阻断信号传导。此外，长时间暴露于药物由于药理学特性可以发挥作用，因为可以在其他未知因素。达克替尼和泛HER EGFR TKI阿法替尼目前正在不同NSCLC设置的III期研究中。在LUX Lung-1 II / III期研究中，对先前接受过化学疗法和先前接受过EGFR TKI治疗的患者进行的研究表明，阿法替尼的安全性与EGFR指导药物一致，并且与安慰剂相比具有明显的PFS获益，尽管生存率较高。不优越。此处记录的达克替尼的结果表明，不可逆的pan-HER抑制可能为晚期NSCLC患者提供新的治疗选择，可能代表可逆地抑制EGFR的有效替代方法。

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