卡博替尼（Cabozantinib）是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）以及MET和AXL，每一种都与转移性肾细胞癌的病理生物学或与耐药性的发展有关。这项随机，开放标签的3期临床试验评估了卡博替尼与依维莫司相比在VEGFR靶向治疗后进展的肾细胞癌患者中的疗效。
我们随机分配658名患者接受每天60 mg剂量的卡博替尼或每天10 mg剂量的依维莫司。主要终点是无进展生存期。次要疗效终点是总生存期和客观缓解率。
结果：
卡博替尼的中位无进展生存期为7.4个月，依维莫司为3.8个月。卡博替尼的病情发展或死亡率比依维莫司低42％。卡博替尼的客观缓解率为21％，依维莫司的客观缓解率为5％（P <0.001）。计划中的中期分析显示，卡波替尼的总生存期比依维莫司更长，但未超出中期分析的显着性边界。不良事件通过减少剂量来控制；接受卡博替尼治疗的患者中60％和接受依维莫司治疗的患者中25％降低了剂量。
结论：在VEGFR靶向治疗后进展的肾细胞癌患者中，卡博替尼的无进展生存期比依维莫司更长。
在这项涉及肾细胞癌患者的随机，3期临床试验中，卡博替尼的无进展生存期比依维莫司更长，该患者先前曾在至少一种针对VEGFR的治疗过程中进展。卡博替尼的疗效很强，估计依维莫司的无进展生存期中位数为7.4个月，而依维莫司为3.8个月，危险比为0.58，相当于疾病进展或死亡的比率降低了42％。分配给卡博替尼的患者中有21％观察到客观的肿瘤反应，而依维莫司则为5％。
在预定的中期分析中，与总体生存有关的数据（该试验的次要终点）尚不成熟。尽管如此，卡博替尼的死亡率比依维莫司低33％，这一发现表明长寿的趋势很明显。尚未达到重要意义的临时界限，生存期的随访工作仍在进行至计划中的最终分析。
该试验中卡博替尼（Cabozantinib）的安全性与该患者人群先前的经验相似。卡博替尼的常见不良事件包括腹泻，疲劳，恶心，食欲下降，手掌-足底红斑感觉异常综合征和高血压，在肾细胞癌患者中，其他VEGFR酪氨酸激酶抑制剂也可观察到。与卡博替尼相比，依维莫司发生的不良事件发生率更高，严重程度更高，包括肺炎，外周水肿，贫血和高血糖症。卡博替尼比依维莫司更容易减少不良事件的发生，这表明与其他VEGFR抑制剂一样，需要仔细监测不良事件。由于与肾细胞癌无关的不良事件而导致的研究治疗中断在接受卡博替尼的患者中占9％，在接受依维莫司的患者中占10％。
本研究采用“试验内试验”设计，因为正确评估无进展生存期主要终点所需的样本量太小，不足以充分评估总体生存期的重要次要终点。对于具有早期进展的患者，可能需要对事件进行的事件驱动分析来评估总体生存所需的较大样本中的无进展生存，而对于进展时间较长的患者，可能没有足够的代表性。因此，为了对无进展生存期的事件驱动分析提供更长的随访时间，预先确定了对该终点的主要分析，该分析发生在接受随机分组的前375名患者中。
依维莫司被用作比较剂，因为它是以前使用VEGFR靶向疗法治疗疾病进展的患者的标准治疗方法。越来越多的证据表明，在肾细胞癌患者中，VEGFR抑制剂的疗效优于mTOR抑制剂。但是，由于缺乏3期试验的比较数据，与依维莫司作为二线治疗药物相比，VEGFR抑制剂的相对获益一直是有争议的领域。超过70％的研究人群以前仅接受一种VEGFR抑制剂（主要是舒尼替尼）治疗。在接受过一种VEGFR靶向治疗的患者亚组中，使用卡博替尼观察到了无进展生存的益处，这一发现与总体结果相符。
鉴于3期AXIS试验的结果，阿昔替尼也可作为肾细胞癌患者的二线治疗方案，与索拉非尼作为二线治疗相比，它显示了无进展生存的优势。AXIS试验的资格标准允许使用各种一线疗法，并且最大的两个人群是先前接受舒尼替尼（54％）或细胞因子（35％）治疗的患者。阿昔替尼估计的总体无进展中位生存期为6.7个月，索拉非尼则为4.7个月，并且在先前接受细胞因子治疗的患者中获益最大。接受舒尼替尼作为一线治疗的患者亚组的阿昔替尼估计中位无进展生存期为4.8个月，客观缓解率为11％。因此，值得注意的是，在类似的患者群体中，使用卡博替尼的估计中位无进展生存期为9.1个月，客观缓解率为22％，这可能反映了卡博替尼的独特作用机制，除了靶向VEGFR外，还添加了MET和AXL抑制。需要进一步研究以明确定义这些靶点在卡博替尼的临床活动中的作用。
总之，与依维莫司相比，卡博替尼（Cabozantinib）是一种多靶点MET，VEGFR和AXL酪氨酸激酶抑制剂，与依维莫司相比，具有更长的无进展生存期，在先前的VEGFR抑制剂治疗后进展的肾细胞癌患者中。中期分析显示，卡博替尼比依维莫司有更大的总体生存期。大多数接受卡博替尼的患者需要减少剂量以控制不良事件。微信扫描下方二维码了解更多：
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