卡博替尼Cabozantinib通过双重阻断抑制肝细胞癌的肿瘤生长

　　已提出MET信号传导可能在肝细胞癌（HCC）中发挥潜在作用，并与抗血管生成治疗期间的前转移有关。我们调查了肝癌患者MET表达与索拉非尼治疗反应之间的潜在关联。在培养的HCC细胞和体内模型中检查了卡博替尼（Cabozantinib）（MET和VEGFR2的双重抑制剂）的抗肿瘤作用。

　　MET是肝细胞生长因子（HGF）的跨膜酪氨酸激酶受体，据观察在人类癌症的发展和癌细胞的耐药性中起着重要的作用。此外，据报道，MET的过表达在各种类型的人类癌症中，包括HCC。通过基因疗法阻断MET表达降低细胞增殖，集落形成和迁移的体外和抑制肿瘤的生长，血管生成和转移的体内在多HCC细胞系。有趣的是，新的证据表明，肿瘤血管修剪所造成的抑制导致缺氧诱导和随后触发MET表达，这增强了肿瘤侵袭和转移（VEGF途径的）。因此，MET和VEGFR通路的阻断都可能在HCC中获得更好的治疗效果。

　　Tivantinib最初被报道为MET选择性抑制剂，在MET高表达的HCC患者中，无进展生存率和总生存率几乎翻了一番。但是，随后的研究证实，替维替尼不是MET抑制剂，而是一种抗有丝分裂剂，可独立于MET杀死肿瘤细胞。卡博替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，可阻断MET和VEGFR2的磷酸化，并具有抗AXL，RET和KIT的活性。II和III期临床试验的结果表明，卡波替尼在包括去势抵抗性前列腺癌，甲状腺髓样癌和HCC在内的多种人类癌症中均表现出令人鼓舞的临床活性。尽管卡博替尼具有临床益处，但尚未完全阐明卡博替尼在肝癌中的抗肿瘤机制。

　　在29例切除的HCC标本中测量了总MET和磷酸化MET（p-MET），并与术后辅助治疗对索拉非尼的反应相关。在使用培养的HCC细胞，小鼠异种移植和转移模型的第二组实验中，检查了卡博替尼的作用。

　　切除的肝癌标本中高水平的p-MET与辅助索拉非尼治疗的耐药性有关。在表达p-MET的培养HCC细胞中，卡博替尼抑制MET及其下游效应子的活性，导致G1期停滞。卡博替尼通过减少血管生成，抑制增殖和促进细胞凋亡来抑制p-MET阳性和p-MET阴性HCC中的肿瘤生长，但在p-MET阳性HCC异种移植中显示出更深远的疗效。卡博替尼阻断了肝细胞生长因子（HGF）刺激的MET通路，并抑制了HCC细胞的迁移和侵袭。值得注意的是，卡博替尼减少了实验性转移小鼠模型中肺和肝转移灶的数量。

　　肝癌中高水平的p-MET与对辅助索拉非尼治疗的耐药性有关。卡博替尼对VEGFR2和MET的双重阻断在肝癌中具有显着的抗肿瘤活性，而MET在肝癌中的激活可能是有希望的疗效预测生物标志物。临床癌症研究；20（11）;2959–70。©2014 AACR。现在卡博替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。