MET抑制剂可以有效治疗MET外显子14（METex14）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者。但是，长期疗效受到耐药性发展的限制。在这项研究中，我们将获得性的野生型（WT）KRAS扩增表征为三例METex14突变型NSCLC克唑替尼（Crizotinib）耐药的分子机制，并提出了针对它的联合疗法。
实验设计：
患者来源的细胞系和异种移植物（PDX）DFCI358是由耐克唑替尼的METex14突变患者肿瘤建立的，并大规模扩增了WTKRAS。为了表征KRAS介导的抗性机制，在亲代细胞系及其KRAS siRNA转染的衍生物中分析了分子信号传导。评估细胞系对配体刺激的敏感性，并量化EGFR配体的KRAS依赖性表达。使用生存力和凋亡测定法筛选药物组合在体内和体外的功效。
结果：
KRAS扩增是耐克唑替尼的METex14突变NSCLC的复发性遗传事件。此遗传标记的关键特征包括：MET与下游效应子解偶联，由于PI3K信号的代偿诱导而对双重MET / MEK抑制相对不敏感，KRAS诱导的EGFR配体表达以及对配体依赖性和独立性激活的超敏性以及对MET抑制后PI3K信号转导。
结论：
使用源自患者的细胞系和异种移植物，我们表征了METex14突变型NSCLC中KRAS扩增介导的克唑替尼耐药机制，并证明了双重MET / PI3K抑制作为解决该耐药机制的治疗策略具有优越的疗效。
在当前的研究中，我们确定了三例对克唑替尼耐药的METex14突变体NSCLC的获得性野生型（WT）KRAS扩增。在克唑替尼耐药时，使用源自其中一位患者的细胞系和异种移植物，我们证明了KRAS扩增导致耐药性的独特机制，并开发了治疗这些耐药性癌症的治疗方法。
METEX14表达非小细胞肺癌是MET TKIs的临床敏感。不幸的是，与许多其他以基因型为导向的TKI疗法一样，单药方法的益处几乎总是受到二级激酶结构域抗性突变的获得和/或补偿途径的激活的限制。在这里，我们描述了三例耐克唑替尼的METex14突变型NSCLC病例，其中耐药性肿瘤表现出WTKRAS等位基因的高拷贝数增益。
我们的研究表明，在存在KRAS扩增的情况下，KRAS/ MAPK / ERK信号传导是介导克唑替尼（Crizotinib）耐药的主要途径。但是，由于MEK抑制作用强烈诱导了生存前的PI3K / AKT信号传导，与PI3K抑制作用相反，PI3K抑制作用可能是通过暂时抑制MAPK / ERK来触发细胞凋亡，并且由于所有的配体活化的RTK的通过PI3K信号，MET和PI3K的伴随抑制成为两者的最有效的治疗策略在体外和体内。
虽然耐数量METEX14研究迄今突变的情况下仍然很小，需要耐药患者的更大规模的研究，我们的研究结果表明，收购WTKRAS放大可能成为阻力比较常见的机制之一，除了MET二次突变。在METex14患者中观察到的KRAS扩增的复发性是否归因于这些癌症固有的易感性，以致无法发展这种扩增。继续对MET患者的肿瘤进行系统的基因组研究ex14突变型NSCLC对于确定不同的获得性耐药机制的频率以及确定可从替代MET抑制剂（如果发生MET继发性突变）中受益的患者比例或需要联合治疗方法而言是必不可少的。微信扫描下方二维码了解更多：
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）