赛可瑞/克唑替尼在脑转移患者中的疗效

　　非小细胞肺癌（NSCLC）患者的脑转移通常被认为是晚期疾病的终末期。克唑替尼（赛可瑞）是用于ALK重排的NSCLC患者的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。本文中，我们进行了一项回顾性研究，以探讨克唑替尼如何影响中国人群中晚期ALK重排的NSCLC伴有脑转移的NSCLC患者的脑转移控制和总体预后。共有34例患者入组，其中20例（58.8％）的患者在克唑替尼治疗之前有基线脑转移。在克唑替尼之前有脑转移的患者中，脑转移后的总生存期（OS）明显长于克唑替尼后有脑转移的患者（中位OS，分别未达到10.3个月和p）。在克唑替尼治疗前后发生脑转移的患者之间，系统无进展生存期（PFS）也存在显着差异（21.2个月vs. 13.9个月，p= 0.003）。总之，与克唑替尼治疗期间发生脑转移的患者相比，克唑替尼治疗前ALK重排的NSCLC脑转移患者可能受益于克唑替尼。

　　通常认为，NSCLC患者的脑转移发生在首次诊断后发生ALK重排的患者的15％至40％，以及至少在先的一种全身治疗失败后发生的约三分之一。晚期疾病的末期。克唑替尼被认为是一种小分子ALK抑制剂，血脑屏障的渗透性较差。已报告临床试验PROFILE 1005和1007的子集分析在用克唑替尼治疗的ALK重排晚期NSCLC患者中，在12周时的颅内疾病控制率（DCR）和ORR分别为56％（62％）和18％（33％），颅内疾病进展时间（TTP）分别有7个月（13.2个月）的患者曾接受过未经治疗（治疗）的脑转移。Lei YY等报告了有和没有基线脑转移的患者之间克唑替尼的ORR相似（68.4％比69.5％，p= 0.904），没有基线脑转移的患者的中位PFS明显更长（10.0个月比7.0个月，p= 0.021）。但是，这些患者的成熟整体存活率仍是基本的。

　　据我们所知，我们对克唑替尼在晚期ALK重排NSCLC和脑转移患者中的回顾性研究代表了第一个也是最大的数据，重点关注现实世界中中国人口的总体预后。

　　在我们的研究中，所有患者的全身ORR为29.4％，在克唑替尼之前患有脑转移的患者的脑部病变ORR为15.0％，这似乎明显逊于PROFILE 1005和1007的临床试验结果。但是，1 和2年OS率（76.2％和64.9％）在我们的研究中与Johung KL等人观察到的相似。（72％和66％）在一项多机构研究中，该研究为美国ALK重排的具有脑转移的NSCLC患者提供了最大的长期结局数据集。

　　我们的分析表明，在克唑替尼（赛可瑞）治疗前有基线脑转移的患者中，与克唑替尼治疗前无脑转移的患者相比，脑转移后的OS明显更长（中位OS，未达到vs. 10.3个月，p= 0.001）。克唑替尼治疗前后发生脑转移的患者之间的全身PFS也有显着差异（21.2个月vs. 13.9个月，p= 0.003）。在Johung KL等人研究表明，他们通过放疗对控制中枢神经系统疾病做出了贡献。在我们的研究中，我们还计算了通过脑局部治疗分层的脑转移后的OS。无论是否接受局部治疗，在克唑替尼治疗前后发生脑转移的患者之间脑转移后OS的差异均显着（分别为p= 0.042和0.03）。该结果排除了大脑局部治疗作为OS中混杂因素的可能性。

　　此外，为了研究一线治疗是否对脑转移后的OS产生影响，我们还分析了通过一线治疗分层的OS。在第一线接受化疗的所有患者中，克唑替尼之前脑转移患者的脑转移后OS显着优于克唑替尼后脑转移患者的OS（p= 0.023）。这样的结果表明，一线化疗失败后，这些脑转移患者仍可从克唑替尼中受益。克唑替尼获得性耐药可能部分解释了这一结果，克唑替尼治疗期间的脑转移可能是这种耐药性的强烈信号。一些研究讨论了这种获得性抗药性的机制。主要机制包括ALK酪氨酸激酶突变，ALK拷贝数增加，旁路信号转导的激活以及下游信号通路的操纵。对于克唑替尼耐药的患者，一种有前途的治疗方法是第二代ALK TKI，例如赛瑞替尼，艾乐替尼和布加替尼。赛瑞替尼通过血脑屏障更有效地扩散，在接受过克唑替尼的患者中表现出显着的中枢神经系统活性，中位颅内反应时间为12.8个月。

　　而在一线接受克唑替尼的患者中，克唑替尼之前具有基线脑转移的患者在发生脑转移后的OS与没有基线脑转移的患者相比没有表现出这种优势（p= 0.089）。此外，即使截止日期前结果并不显着，与第一线接受克唑替尼的患者相比，第一线接受化疗的患者脑转移的时间更长（p= 0.072）。这些结果表明，在预防颅内进展方面，化学疗法比克唑替尼是更好的选择。这些发现的可能原因之一可能与克唑替尼在脑脊液（CSF）中的渗透率差有关。据报道，克唑替尼的血浆浓度为237 ng / mL，而脑脊液浓度为0.616 ng / mL，脑脊液与血浆的比例为0.0026 。

　　我们当前的研究存在一些局限性。一方面，作为一项涉及一个癌症中心患者的回顾性研究，患者队列可能已经引入了偏见。另一方面，由于随访时间相对较短，我们可以看到与接受克唑替尼的患者相比，在一线接受化疗的患者发生脑转移的时间更长的趋势，但目前的结果并不明显。因此，将需要进行多中心前瞻性研究以进一步证实我们的结果。

　　总之，我们的数据表明，在克唑替尼治疗期间，ALK重排的具有基线脑转移的NSCLC患者比克唑替尼（赛可瑞）治疗的患者可能受益于克唑替尼。微信扫描下方二维码了解更多：