克唑替尼(crizotinib)在儿童中的药代动力学

　　克唑替尼（crizotinib）是多种酪氨酸激酶的小分子抑制剂，包括由ALK基因编码的间变性淋巴瘤激酶，由MET编码的肝细胞生长因子受体（c-met）和由ROS1编码的酪氨酸激酶ROS。克里唑替尼在全世界批准用于与涉及重排处理非小细胞肺癌（NSCLC）的子集的ALK。响应克唑替尼也已报道在患者间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）和炎性肌纤维母肿瘤，这两者具有的高发生率ALK重排，特别是在儿童中。

　　我们以四种药物制剂在100到365 mg / m2/剂量的6种剂量水平下，在第一剂和稳定状态（≥14天连续每天两次给药）中对儿童口服crizotinib的药代动力学进行了表征。使用剂量诺模图根据身体表面积确定克唑替尼的剂量。尽管研究设计和采样时间不同，但是克唑替尼在儿童中的药代动力学似乎与成人相似。在成人克里唑替尼的CL / F为850毫升/分钟/ m2后的单一固定250毫克的剂量在健康志愿者和600毫升/分钟/ m2在稳态成人患有NSCLC。这些值可与730 mL / min / m2的儿童稳态时的平均CL / F相比。这Css最大限度调整剂量差异后，NSCLC成年人和儿童中的成年人也具有可比性。

　　在健康志愿者中，单次口服250 mg克唑替尼后的血液采样延长至144 h，从而可以准确测定35 h的末端T1/2。禁忌克唑替尼用药6天以允许对癌症患儿进行长时间的血液采样，从24小时内收集的样本中估算T1/2得出的平均T1/2为11 h，这是不可行的。低估了真正的T1/2值，而不是儿童和成人中克唑替尼配置的真正差异。由C12h计算得出的R首次给药后第7天儿童的谷浓度为4.9，与成人的4.5相似，根据儿童的平均R估算的T1/2为36 h，与T1相似成人健康志愿者中为/ 2。尽管这是间接估算T1/2的方法，但由于采样持续时间有限，它可能比直接从首次剂量后的浓度-时间曲线直接估算T1/2更为准确。

　　儿童克唑替尼的MTD（280 mg / m2/剂量），平均值（±SD）Cssave是580（±170）ng / mL，平均值Css12小时为480（±180）ng / mL。成年人中克唑替尼的血浆蛋白结合率为90％，并且游离Cssave和Css12小时估计分别为60和50 ng / mL。这些游离药物的浓度超过表达NPM-ALK融合蛋白的ALCL细胞，Karpas299和SU-DHL-1中克唑替尼的10 ng / mL IC50，与儿童克唑替尼的客观应答率高相符。即使在低于MTD的剂量下，ALCL仍在1/2期临床试验中治疗。

　　克唑替尼的内酰胺代谢产物PF-06260182在血浆中可测量，但浓度远低于母体药物。虽然PF-06260182是活动的，它是显着大于克里唑替尼效力较低，并且它不被认为显著到克里唑替尼的体内活性。因此，我们没有监测儿童的PF-06260182血浆浓度。

　　总之，儿童口服克唑替尼的药代动力学与成人相似。目前正在为儿童评估一种更可口的配方。克唑替尼单独治疗或与化疗联合治疗成神经细胞瘤，其他实体瘤和ALCL的儿童仍在进行中。微信扫描下方二维码了解更多：