卡马替尼(Tabrecta)针对的突变基因

　　卡马替尼（Capmatinib，Tabrecta）继续引起转移性非小细胞肺癌患者的显着，持久的反应，其肿瘤中存在MET exon14跳跃突变。

　　根据关键性2期GEOMETRY mono-1的数据，Capmatinib（Tabrecta）继续引起转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤存在METexon14跳跃（METex14）突变的患者，从而产生了显着，持久的反应。该试验（NCT02414139）发表在《新英格兰医学杂志》上。

　　新数据显示，在患有METex14突变疾病的患者中，每个盲独立放射学委员会（BIRC）使用MET抑制剂治疗的确诊总应答率（ORR）为68％（95％CI，48-84）（n = 97名未接受过治疗的患者（n = 28），接受过1或2行既往治疗的患者（n = 69）中有41％（95％CI，29-53）。

　　在应答者中，接受独立治疗委员会（IRC）评估的中位应答持续时间（DOR）为12.6个月（95％CI，5.6-不可估计[NE]），而接受治疗的患者为9.7个月（95％CI，5.6） -13.0）中没有的人。反应迅速发生，分别有82％和68％的患者在开始用MEK抑制剂治疗后的首次肿瘤评估时经历了肿瘤反应。

　　值得注意的是，这些患者中共有14例在基线时发生脑转移。这些患者中有10名接受过先前治疗，而3名没有接受过治疗。在14例患者中，有13例具有可用于独立的神经放射学审查委员会（INRC）评估的数据。根据INRC，在13位患者中有12位使用卡马替尼实现了颅内疾病控制。共有7例患者对治疗产生了颅内反应。这些患者中有4例获得了完全缓解。

　　“今天发表的关键数据不仅证实了我们先前在卡马替尼治疗NSCLC中获得的积极结果，而且还强调了对患者肿瘤进行早期和广泛分子检测的价值，以指导一线和二线治疗的决策先前接受过治疗的患者，”诺华肿瘤学高级副总裁兼肿瘤药物开发主管Jeff Logos在一份新闻稿中表示。

　　共有364例晚期NSCLC患者入选GEOMETRY mono-1，在第1-5组中，有97例患者存在METex14突变，其中210例患有MET扩增疾病。先前接受过治疗的患者被纳入研究组1-4，而未接受过治疗的患者被纳入研究组5a和5b。

　　在包括METex14突变患者的队列中，中位数年龄略高，为71岁，与包括MET扩大疾病患者的队列中值60至70岁相比。此外，患者METEX14突变的患者更可能是女性和从不吸烟与那些较MET扩增。

　　该研究的队列6包括总共34名患者；在这些患者中，3例患有MET扩增疾病，其基因拷贝数至少为10，而31例患有METex14突变的疾病，并且已经接受过1项先前的治疗。在2020年1月6日数据截断时，未接受过先前治疗的23位METex14突变疾病患者入选了该研究的队列7。研究人员指出，尚无该患者队列的疗效数据。

　　该试验的主要终点是根据RECIST v1.1标准，在不知情的情况下由IRC进行的总体反应评估。该试验的一个重要的次要终点是根据IRC评估在盲法条件下进行DOR。其他次要终点包括研究者评估的反应和DOR，研究者和IRC评估的反应时间，疾病控制，无进展生存期（PFS）和安全性。

　　报告了对73例患者的分析结果。这些患者中有53位接受过先前的治疗，其中20位是未经治疗的。结果表明，新一代测序与逆转录聚合酶链反应分析之间的一致性为99％。关于引起METex14或MET扩增的遗传改变的类型，未见对MET抑制剂反应的显着差异。此外，在那些肿瘤中存在METex14突变的患者中，发现其肿瘤突变负担较低。

　　此外，接受过先前治疗的患者中，每个IRC的中位PFS为5.4个月（95％CI，4.2-7.0），而未接受过治疗的患者中位数为12.4个月（95％CI，8.2-NE）。事实证明，每位研究者评估的PFS收益与IRC评估相当。

　　来自扩展队列6的数据包括31位METex14突变的患者，他们曾接受过1种治疗方案，这与队列4中观察到的功效数据一致，其中包括METex14突变的MET患者。接受过先前的治疗。在队列6中，卡马替尼的ORR为48％（95％CI，30-67）。

　　在安全性方面，试验中所有人群中常见的全等级不良反应（AE）包括外周水肿，恶心和呕吐。在67％的患者中观察到严重程度为3或4级的毒性。与治疗有关的常见不良事件（TRAE）包括外周水肿，恶心，呕吐和血肌酐水平升高。

　　13％的患者经历了卡马替尼报告的严重TRAE（n = 48/364），在队列1b，2和3中报道的发生率较低，其中包括接受MET抑制剂治疗时间较短的患者。

　　11％的患者发生了导致卡马替尼停药的毒性反应（n = 39）。具体而言，与治疗相关的周围性水肿导致2％的患者停药（n = 6），而1％的患者（n = 2）发生3级或4级事件。全面的，

　　23％的患者（n = 83）经历了至少1种毒性反应，从而导致了该药物剂量的减少。

　　此外，在治疗期间，有4％（n = 13）的患者因晚期疾病以外的其他原因死亡，据报道的原因包括房颤，肝炎，肺炎，组织性肺炎，细菌性肺炎，肺炎，呼吸窘迫，败血症，败血性休克，猝死，辅助自杀和心脏骤停。经过研究人员和医学检查，仅1例死亡被认为与卡马替尼潜在相关。

　　该研究的作者总结说：“卡马替尼疗法对具有METex14突变的NSCLC患者显示出疗效。”“这些结果和安全性概况（主要涉及低度和可逆性不良事件）表明，卡马替尼可能是具有METex14突变的晚期NSCLC患者的新治疗选择。”

　　2020年5月，根据GEOMETRY mono-1的初步发现，FDA批准了capmatinib用于该患者人群的加速批准。当时，在未经治疗的METex14突变患者中，每项独立评价均显示MET抑制剂的ORR为67.9％（95％CI，47.6％-84.1％）。微信扫描下方二维码了解更多：