赛可瑞/克唑替尼为何能获批小儿ALK阳性ALCL

　　2021年1月14日，美国食品药物管理局（FDA）批准了克唑替尼（商品名：赛可瑞）用于治疗复发或难治性ALK阳性的系统性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的儿科患者和年轻人。

　　在宾夕法尼亚州费城儿童医院的医学博士YaelMossé接受《临床途径杂志》的采访中，讨论了获得批准的数据，这种组合如何适合现实环境中的小儿ALCL的治疗范例，以及与该疾病的其他治疗方法相比，该药物的价值。

　　什么是克唑替尼？

　　克唑替尼最初是一种小分子口服治疗药物，靶向称为MET的蛋白。在2006年，辉瑞公司将该药物用于临床试验时，我们认为该药物将成为癌症中真正重要的MET抑制剂。

　　结果证明，它也靶向该名为ALK的基因。这是设计药物的一种非常聪明的方法。化疗的目标是体内所有快速分裂的细胞，而这些新的靶向小分子仅与体内的细胞结合，例如使用克唑替尼时，MET或ALK异常开启。

　　仅对于肿瘤中这些蛋白质具有遗传改变的患者，这是一种非常特殊的疗法。

　　哪些数据导致了小儿ALK阳性ALCL的批准？

　　在2008年，我们首次发现ALK在具有这种疾病遗传形式的神经母细胞瘤患者的种系中发生了突变，但是当您回顾一下ALK的历史时，ALK实际上是在1994年提出。

　　那时，它是从患有间变性大细胞淋巴瘤的儿童发育而来的细胞系中克隆出来的。1994年，我们知道大多数患有这种罕见形式的淋巴瘤的儿童（我们称为ALCL）都有ALK改变，我们称之为ALK融合。

　　那时，没有一家制药公司对开发一种用于治疗非常孤儿疾病的药物感兴趣。2007年，日本人在大约5％的非小细胞肺癌成人中发现了ALK易位。那时，制药公司开始开发针对ALK的药物。一年后，我们发现了一种在神经母细胞瘤中开启ALK的非常不同的遗传方法。

　　我为您提供所有背景信息，因为在儿童肿瘤学组中开展1期临床试验以研究克唑替尼的安全性和活性的理由确实是针对神经母细胞瘤的。

　　我们知道，这些罕见的ALK阳性ALCL患者在大多数情况下都表现良好，但其中约25％的患者复发并且挽救疗法可能具有相当大的毒性，包括骨髓移植。当我们在2009年启动临床试验时，我们以某种方式设计了这种方法，那就是总会有一种方法招募ALK阳性ALCL的患者。

　　许多淋巴瘤专家告诉我，复发的ALK阳性ALCL的患者很少，因为他们非常罕见，并且还有其他疗法，例如化学疗法。这就是一切的开始。

　　从2009年快速前进到大约十年后，我们能够招募26名经治疗复发或在治疗完成后不久复发的ALK阳性ALCL的儿科患者。俗话说“当你建造它时，它们就会来”。

　　我们在剂量确定阶段的早期就开始看到了这些令人难以置信的强大而持续的响应。它把我们吹走了。我们对所看到的一切感到真正的谦卑，不仅是疾病消逝如此之快，而且疾病还在消退。

　　最终，正是来自这26名患者的数据包才获得了FDA的批准。我要告诉您的是，当我们在2008年撰写该试验时，我们从未想到会使用这些数据提交给FDA。这不是理想的数据集。FDA要求提供许多我们没有的失踪物品。

　　归根结底，由于数据令人信服，患者表现出色，并从口服药物中受益匪浅，因此得到了批准。任何人都无法拒绝这一点。

　　小儿ALK阳性ALCL的当前治疗前景如何？

　　小儿ALK阳性ALCL的当前治疗方法是强化化疗，主要是住院治疗。它持续6-9个月。它包括高剂量的类固醇，这些类固醇具有很大的副作用，此外，还有多种不同的化学治疗药物，它们对许多不同的器官也具有副作用。

　　几十年来，这种疗法已被证明对大约70％治愈的患者有效。当我们说儿科肿瘤学的治愈时，我们的意思是治愈。我们的意思是这种疾病永远不会复发。

　　这是有代价的，这意味着该疗法会产生后期效果。然后就是那群在治疗期间或治疗结束后不久复发的患者。正如我之前提到的，对于那些患者，可以选择，但所有方法都需要更多的化学疗法。

　　长期以来，人们一直认为这是一种对化学疗法有反应的疾病，以至于这些患者甚至受益于干细胞移植，在这种情况下，他们接受致命剂量的化学疗法，然后使用自己的干细胞或符合他们组织类型的其他人。

　　这也被证明是一种有效的疗法，但是您只能想象到进行移植的巨大风险以及后期的副作用。毫无疑问，对这些患者而言，这是一种艰难的疗法。

　　克唑替尼的安全性是什么？

　　克唑替尼是一种口服胶囊，患者每天必须服用两次。太难了尽管与化学疗法的毒性相比它相形见pale，但重要的是要提醒自己，这些患者中有很多是青少年，因此我们确实必须强调对这些患者进行依从性的重要性。

　　其次，它会引起胃部不适。如果您用抗恶心药包裹胃并随食物一起服用，这是您可以克服的。它还可能引起一些腹泻，并轻度刺激肾脏和肝脏。所有这些事情都是可逆的。

　　它会引起视觉障碍，在最初的几个月中，成年人和青少年说他们偶尔会在周围的视力中看到斑点。这些斑点总是会消失，不会对视力造成任何长期毒性。我们尚不完全了解为什么会发生这种情况，但是患者都能适应并且症状消失并且不会影响生活质量。微信扫描下方二维码了解更多：