在突变KRAS导致组成性激活MAPK途径。在KRAS突变型肿瘤中，由于通过表皮生长因子受体（HER）的反馈激活的抗性，现有的治疗选择（例如MEK抑制）具有有限的功效。人类癌症中高频率的KRAS突变（约20％）使这些蛋白质成为抗肿瘤治疗的潜在靶标。频率在胰腺癌（90％），大肠癌（CRC）（45％）和非小细胞肺癌（NSCLC）（35％）中，KRAS突变特别高。迄今为止，除选择性KRASG12C抑制剂（如AMG510）外，直接靶向和阻断KRAS的4种治疗方法均未成功。针对KRAS下游效应子的小分子抑制剂（例如MEK）在KRAS突变的（KRASm）癌症中也仅表现出有限的抗肿瘤活性。所以现在试验达克替尼（多泽润）得效果。
在KRASm癌细胞中，MEK的抑制会导致上游酪氨酸激酶受体（特别是人表皮生长因子受体2（HER2）和3（HER3））的反馈激活，从而通过重新激活内在抗性而引起内在抗性。 MAPK和磷酸肌醇3激酶（PI3K）途径。MEK抑制剂和多种HER受体亚型的抑制剂（pan-HER抑制剂）的同时治疗完全抑制了这种反馈激活，并在体外和异种移植模型中在KRASm细胞中产生了协同的抗肿瘤活性。在两个KRAS中都获得了概念证明在CRC和NSCLC模型中，我们假设这种方法的抗肿瘤活性将独立于肿瘤组织学。对KRASm肿瘤患者的医疗需求未得到满足，这些突变的高频率为研究人中MEK和pan-HER抑制剂的组合提供了理论依据。
在这项1期剂量研究中，我们研究了达克替尼（一种有效的HER激酶家族不可逆的ATP竞争性抑制剂）的组合（针对HER1的人类催化结构域的体外IC50值分别为6.0 nM，45.7 nM和74 nM） ，HER2和HER4）与PD-0325901（一种高度特异性，非ATP竞争性的MEK1和MEK2抑制剂）用于患有KRASm CRC，NSCLC或胰腺癌的患者。
在这项1期研究中，在患有KRAS突变的大肠癌，胰腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）的患者中，将pan-HER抑制剂达克替尼与MEK1 / 2抑制剂PD-0325901联合使用。患者接受递增的口服剂量，每日一次达科替尼和每日两次PD-0325901，以确定推荐的2期剂量（RP2D）。
在8个剂量水平中的41位可评估患者中有8位（27位大肠癌，11位NSCLC和3位胰腺癌）经历了剂量限制性毒性。连续服用达克替尼的RP2D为15毫克达科替尼加6毫克PD-0325901（开21天/休7天），但主要毒性包括皮疹（85％），腹泻（88％）和恶心（63％） ，不能长期治疗。因此，探索了其他间歇性方案，仅稍微改善了毒性。在NSCLC中治疗时间最长（中位102天）的八名患者中发现了肿瘤消退。
尽管在NSCLC中看到了抗肿瘤活性的初步迹象，但由于其安全性较差，我们不建议在KRAS突变患者中进一步探索该组合。如果您有需要购买劳拉替尼仿制药版，更多详情可咨询下方微信。
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