劳拉替尼Lorlatinib的ALK耐药性突变

　　目的：劳拉替尼（Lorlatinib）是一种有效的脑渗透性第三代间变性间变性淋巴瘤激酶（ALK）/ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在晚期ALK阳性非小细胞肺癌中，包括患有以下疾病的患者中均具有强大的临床活性先前的ALKTKI失败。尚未确定对劳拉替尼（Lorlatinib）反应的分子决定因素，但临床前数据表明，ALK耐药性突变可能代表先前治疗患者的反应生物标志物。　　

　　患者和方法：劳拉替尼（Lorlatinib）II期注册研究从198例ALK阳性非小细胞肺癌患者中收集了基线血浆和肿瘤组织样本。我们使用Guardant360分析了血浆DNA中的ALK突变。使用聚焦于ALK突变的下一代测序测定法分析肿瘤组织DNA。根据ALK突变状态评估客观缓解率，缓解持续时间和无进展生存期。　　

　　结果：大约四分之一的患者通过血浆或组织基因分型检测出ALK突变。在具有克唑替尼耐药性疾病的患者中，使用血浆或组织基因分型法在具有和不具有ALK突变的患者中，劳拉替尼（Lorlatinib）的疗效是可比的。

　　相比之下，在患有1或更多第二代ALKTKI失败的患者中，ALK突变患者的客观缓解率更高（62％对32％[血浆]；69％对27％[组织]）。根据血浆基因分型，无ALK突变患者与无ALK突变患者的无进展生存率相似（中位数，7.3个月v5.5个月；危险比为0.81），但通过组织基因分型确定的ALK突变患者的病程明显更长（中位数，11.0个月对5.4个月；危险比，0.47）。　　

　　结论：在1例或多于2代第二代ALKTKI失败的患者中，与无ALK突变的患者相比，劳拉替尼（Lorlatinib）在ALK突变的患者中显示出更高的疗效。在第二代TKI失败后进行ALK突变的肿瘤基因分型可以确定更可能从劳拉替尼（Lorlatinib）获得临床获益的患者。详情请扫码咨询：