卡博替尼Cabozantinib可以在低浓度下抑制p-MET表达细胞的生长

　　靶向血管生成已成为抗击癌症患者实体瘤生长的公认治疗方法，索拉非尼的全身治疗代表了晚期HCC的里程碑。但是，索拉非尼在临床治疗中的益处是短暂的和短暂的。已发现MET通路与肺癌的吉非替尼耐药有关。与此相符，我们揭示了肝癌中高水平的活化MET与对索拉非尼辅助治疗的耐药性有关。此外，我们证明了卡博替尼（Cabozantinib）是MET和VEGFR2的双重抑制剂，在体外和体内均可抑制HCC的生长，迁移，侵袭和转移。

　　在肿瘤细胞生长抑制试验中，卡博替尼可以在低浓度下抑制p-MET表达细胞（MHCC97L和MHCC97H）的生长，但在p-MET阴性细胞中需要高得多的浓度。流式细胞仪分析显示卡博替尼通过引起G1期细胞周期停滞而不诱导细胞凋亡来抑制MHCC97L和MHCC97H细胞的增殖。细胞周期蛋白D1是G1–S过渡的关键调节子，其表达被卡博替尼显着阻断。

　　这些结果得到了Zhang及其同事的研究的支持，他们的研究表明，MET敲除可诱导MHCC97L和MCC97H细胞显着的G1阻滞和细胞周期蛋白D1的减少。卡博替尼在大约10 nmol / L时对MHCC97L和MHCC97H细胞表现出明显的浓度相关的抗增殖作用，并伴有MET及其下游效应子STAT3，Akt和Erk1 / 2磷酸化的降低。这些发现表明，卡波替尼通过阻碍MET途径抑制了MHCC97L和MHCC97H细胞的增殖。

　　与体外一致研究表明，卡博替尼在MHCC97H异种移植模型中显示出抗MET和-VEGFR2途径的活性。与它对HepG2异种移植物的疗效相比，用卡博替尼处理MHCC97H异种移植物产生的TGI更为明显，这表明p-MET扩增可能是HCC细胞对卡博替尼治疗敏感性的分子标记。卡博替尼处理的MHCC97H和HepG2异种移植物均显示微血管密度降低，增殖受到抑制以及凋亡增加。根据我们的发现，我们提出卡博替尼对p-MET阳性MHCC97H异种移植物的抗肿瘤作用似乎是通过抑制肿瘤血管生成（抗VEGFR2效应）和直接抑制肿瘤细胞增殖（抗MET效应）介导的。 对于p-MET阴性的HepG2异种移植，通过抑制VEGFR2阻止基质血管生成可能有助于显着消除肿瘤生长。由于HCC患者可能患有MET阴性疾病，我们认为MET激活可能是卡博替尼临床试验中有用的生物标志物，可通过预测持久性肿瘤缩小和增加的肿瘤反应率来鉴定具有最大获益潜力的HCC患者。然而，在体内MET信号途径的抑制有助于抗血管生成的程度以及其他卡博替尼靶标的抑制有助于体内肿瘤生长的抑制程度尚待阐明。

　　据报道，卡博替抑制在各种类型的肿瘤细胞。一致地，我们的结果表明卡博替尼可抑制HGF刺激的HCC细胞系迁移和侵袭。值得注意的是，用低浓度的卡博替尼处理SK-HEP1和HepG2细胞对生长的影响很小，但强烈降低了迁移和侵袭的可能性，这表明卡博替尼在不影响增殖的情况下对细胞运动和侵袭的作用。

　　最近的研究已经表明，抗血管生成剂可以增加局部浸润和远处转移过程中或治疗后。例如，VEGFR抑制剂，例如索拉非尼舒尼替尼和可导致MET的上调，从而导致促进转移的。为此，我们观察到索拉非尼治疗可促进肺和肝转移，并伴随着SK-HEP1细胞实验转移模型中MET的活化。这一发现表明，同时靶向MET和VEGFR2可能会绕开“转移性逃生途径”。实际上，与对照组和索拉非尼治疗组相比，接受卡博替尼治疗的小鼠在肺和肝组织中的转移灶更少，这表明卡博替尼可以主要通过灭活MET来减少肿瘤转移。

　　有趣的是，我们的观察结果提高了MET在肿瘤进展和索拉非尼治疗期间可能被激活，从而导致转移增强的可能性，从而确定了治疗干预的潜在靶标。总之，我们的研究表明，肝癌组织中高水平的p-MET可能预示了对索拉非尼辅助治疗的耐药性。卡博替尼对VEGFR2和MET信号通路的抑制作用在体外和体内对肝癌均具有显着的治疗作用。同样，肝癌中MET激活的存在可能是预测卡博替尼治疗反应的有前途的生物标志物。总而言之，卡波替尼可能是通过MET和VEGFR2信号通路失调而抑制HCC中肿瘤生长，血管生成和转移的有用药物。现在卡博替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。