在患有转移性间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肺癌患者中，由于ALK激酶结构域发生突变，因此对克唑替尼产生了耐药性。预计该突变将导致氨基酸残基1156（C1156Y）上的酪氨酸取代半胱氨酸。她的肿瘤对第二代ALK抑制剂无反应，但对第三代抑制剂劳拉替尼（Lorbrena）有反应。当她的肿瘤复发时，对耐药肿瘤的测序显示出ALK除C1156Y突变外，还有L1198F突变。L1198F取代通过空间干扰药物结合而赋予对Lorbrena的耐药性。但是，L1198F自相矛盾地增强了与克唑替尼的结合，从而抵消了C1156Y的作用，并使耐药性癌症对克唑替尼重新敏感。患者再次接受克唑替尼治疗，与癌症相关的症状和肝功能衰竭均得到缓解。
小分子酪氨酸激酶抑制剂是几种类型癌症的标准疗法，包括慢性粒细胞白血病，表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和ALK重排的NSCLC。尽管这些疗法可能非常有效，但通常会产生耐药性。对于在接受第一代抑制剂治疗后疾病复发的患者，使用更有效和更具选择性的下一代抑制剂治疗可经常引起持久反应。下一代抑制剂在克服耐药性方面取得成功，已导致采用有效治疗和选择性靶向治疗的序贯治疗的常见临床实践。
在NSCLC中，ALK重排确定了对克唑替尼敏感的患者亚组，克唑替尼是临床上首个测试的ALK抑制剂。对克唑替尼的抗药性通常在治疗开始后的一两年内发展，并由多种不同的机制介导，包括ALK酪氨酸激酶域内的继发突变和替代信号通路的激活。1尽管耐药机制多种多样，但大多数对克唑替尼耐药的肿瘤仍然依赖ALK，并且对更有效，结构独特的第二代ALK抑制剂（如ceritinib，alectinib和brigatinib）敏感。然而，与克唑替尼一样，耐药性总是会发展。
劳拉替尼是一种新型的，可逆的，具有ATP竞争性的ALK小分子抑制剂和相关的酪氨酸激酶ROS1。在细胞系中，这种第三代抑制剂对ALK具有亚纳摩尔至低纳摩尔浓度，并且对所有已知抗性突变体均具有效力。劳拉替尼对ALK的选择性也很高。通过靶向ALK酪氨酸激酶结构域中的特定残基（位置1198的亮氨酸（L1198））可以提高劳拉替尼的选择性，该残基仅在约25％的激酶中被检测到。在这个位置，大多数激酶具有较大的酪氨酸或苯丙氨酸，在空间上会干扰劳拉替尼的结合。
在这里，我们描述了一位患有转移性ALK重排NSCLC的妇女，该妇女曾接受过多种治疗，包括克唑替尼和塞立替尼，随后对劳拉替尼有反应。该病最终在她接受劳拉替尼时复发，但是她再次对crizotinib产生了反应。我们描述了该患者对劳拉替尼耐药和对克唑替尼再敏化的分子基础。
案例报告：
一名转移性ALK重排的NSCLC的52岁妇女接受了第一线克唑替尼治疗，临床反应持续了18个月。当时的计算机断层扫描（CT）显示出新的腹部淋巴结肿大。在接受克唑替尼治疗期间，她接受了一个肿大的淋巴结活检。活检标本显示耐克唑替尼的ALKC1156Y突变。克唑替尼停药，她开始接受塞来替尼。5周时首次重新分期CT扫描显示疾病进展，并伴有许多新的转移性肝病灶。然后，她接受了热激蛋白90（HSP90）抑制剂（AUY922），并且病情迅速恶化。然后进行了化学疗法（卡铂-培美曲塞）治疗，她的反应持续了6个月。患者接受化疗后癌症复发后，她再次接受克唑替尼治疗，但无反应。
然后，该患者参加了劳拉替尼的1期临床试验。治疗5周后进行的首个再分期CT显示肿瘤负荷降低了41％。她表现良好，直到8个月后CT表现出肝转移恶化。她接受了抵抗性肝病变的活检，并继续接受氯雷替尼治疗。两周后，出现恶心和消化不良，她的总胆红素水平为0.8毫克每分升（14微摩尔每升）（基线为0.3毫克每分升[5.1微摩尔每升]）。劳拉替尼停药。三天后，她因恶心，腹痛和疲劳而入院。实验室研究显着恶化了肝功能障碍，总胆红素水平升高至每分升1.4 mg（每升24μmol）。CT显示疾病明显恶化，肝脏，脾肿大和腹水几乎汇合了转移性病变。她接受了单剂量的低剂量长春瑞滨（每平方米体重22.5 mg）。在接下来的5天里，她的临床表现进一步恶化，即将出现肝功能衰竭，总胆红素水平升至4.8 mg /分升（82μmol/升）。
在这一点上，分子测试显示了两个ALK抗性突变。对ALK激酶结构域的结构的研究表明，克唑替尼可能对该化合物突变体具有活性。然后重新开始用克唑替尼治疗。病人的肝衰竭得到了迅速而显着的临床改善。她已出院，并继续接受全剂量克唑替尼治疗。她还接受了间歇性小剂量长春瑞滨治疗，但化疗经常中断，剂量进一步降低，最终由于中性粒细胞减少症而中止。连续再分期CT显示临床显着的放射学反应，持续了近6个月。微信扫描下方二维码了解更多：
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