克唑替尼(xalkori)治疗ALK阳性炎性肌纤维母肿瘤

　　炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）是一种独特的间质肿瘤，其特征是梭形细胞增殖并伴有炎性浸润。大约一半的IMT携带2p23染色体上的间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因座的重排，导致ALK异常表达。我们报告在ALK-translocated 患者中ALK抑制剂克唑替尼（xalkori，辉瑞）的持续部分缓解，与另一患者无无观察到的活性相比。这些结果支持了ALK的依赖性-在ALK介导的信号传导上重排肿瘤，并提出了一种治疗策略，用于从基因组上鉴定具有侵袭性形式的这种软组织肿瘤的患者。

　　患者1是一个44岁的男人，一直健康到2007年5月，当时他报告自己有饱腹感和腹痛。腹部和骨盆的计算机断层扫描（CT）显示腹水，右上象限肿块和网膜结块。食管胃十二指肠镜和结肠镜检查的结果均不明显。然后对患者进行穿刺穿刺术。合计18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描和CT（FDG-PET-CT）显示腹部和骨盆的代谢异常。2007年6月，他进行了探查性剖腹手术，该手术显示大块的网膜结块，离散的，圆形的，胶状的，葡萄大小的肿瘤结节和广泛的腹膜疾病。进行大程度的肿瘤消减并放置导管以促进顺铂，阿霉素和丝裂霉素C的高温腹膜灌注。肿瘤主要由上皮样细胞组成，具有大的囊泡核，突出的核仁和两亲性细胞质，嵌在粘液样物中嗜中性粒细胞突出的基质。在免疫组织化学分析中，肿瘤细胞的结蛋白呈阳性，这一发现与肌成纤维细胞起源和ALK一致，而SMA，细胞角蛋白和肌生成素则呈阴性。使用分离探针的荧光原位杂交（FISH）显示ALK重排。ALK染色的核膜模式提示了RANBP2融合伴侣，该伴侣编码一个核孔蛋白。这种重排已通过逆转录酶-聚合酶链反应（RT-PCR）和测序分析得以证实。

　　该患者于2007年8月至2007年11月接受阿霉素和异环磷酰胺治疗，随后接受伊马替尼维持治疗，直至2008年2月，随后CT表现为无症状，多灶，复发性腹膜结节。符合资格标准并提供书面知情同意后，患者于2008年3月25日开始接受克唑替尼，每天两次，剂量为200 mg。根据响应评估标准，在2008年5月21日和2008年6月19日，CT扫描显示，对目标病变的一维测量总和分别减少了40％和53％，这被归类为部分响应。当时，尽管多处肠系膜和腹膜病变持续部分缓解，但仍注意到三个病变（肝，胰周和直肠周围肿块）的生长。

　　在2008年12月，这些肿块进一步生长，患者随后接受了探索性剖腹手术，以最大程度的减瘤切除正在生长的病变。他恢复手术并得到申办者和机构审查委员会的批准后，开始使用克唑替尼治疗，每天两次，剂量为250 mg，这已被定义为最大耐受剂量。截至2010年9月，他仍处于放射学完全缓解状态。根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准，患者在接受克唑替尼治疗时，其腿和脚出现水肿，间歇性关节痛，低钙血症，低血磷症，白细胞减少症和贫血，均为1级严重程度。他没有报告疲劳（已知的剂量限制毒性作用），也没有转氨酶升高，这一发现使一小部分患者的治疗过程复杂化。

　　患者2是一名21岁的男子，他于2007年11月出现呕吐和新发黄疸。CT扫描显示，在胰头区域较大的胃弯曲附近有钙化肿块。进行了内镜逆行胰胆管造影，活检获得的样本没有诊断价值。2007年12月，腹痛加剧导致探索性剖腹手术用于减重，部分胃切除术，部分右结肠切除术，胆囊切除术和脾切除术以及内部和外部胆汁引流装置的放置。

　　肿瘤显示出累及胃壁和结肠壁的多结节性生长模式。从形态上看，该肿瘤具有异质性外观，分布在相交的束中的高细胞区域，并伴有大量的淋巴浆细胞性炎性浸润到营养不良性钙化的细胞和硬化区域。肿瘤细胞的范围从纤细的梭形细胞，具有纤维状的细胞质和开放的染色质，使人联想起成肌纤维细胞；到上皮样细胞，具有丰富的嗜酸性细胞质和大核仁，类似于神经节细胞。根据组织学分析诊断为IMT。肿瘤细胞对肌肉特异性肌动蛋白（HHF35）呈局灶性阳性，并具有特征性的电车轨道染色模式，这一发现与肌成纤维细胞分化相符。所有其他标记均为阴性，包括CD117，CD34，结蛋白，SMA，AE1：AE3，S-100，CD21，CD35，簇蛋白和CD68。这些标记的细胞形态特征，突出的炎症浸润和阴性，排除了模拟IMT的实体，例如纺锤状细胞黑色素瘤，肉瘤样癌，胃肠道间质瘤，滤泡性或指状性树突状细胞肉瘤，炎性平滑肌肉瘤和结膜性纤维瘤病。ALK免疫组化分析也为阴性，FISH研究未发现重排的ALK基因。

　　患者从手术中康复后，于2008年2月开始用泼尼松和布洛芬治疗。他的腹部疼痛不断加重，影像学证实病情进展。在满足资格标准并提供书面知情同意书后，该患者于2008年7月开始每天两次接受250 mg克唑替尼的剂量。2008年8月，由于总胆红素水平增加，克唑替尼治疗被中断。重复成像显示腹部疾病恶化，该患者退出了试验。

　　尽管不能最终确定克唑替尼（xalkori）在延长的无病间隔中的作用，但我们的观察结果提示某些肿瘤细胞群体具有长期反应。另外，患者1继续具有出色的表现状态，并且仅有轻微的副作用，支持了长期服用克唑替尼的耐受性。微信扫描下方二维码了解更多：