肝癌患者中卡博替尼Cabozantinib与阿特珠单抗联合应用的理由

　　关键的III期CELESTIAL研究将先前接受过治疗的晚期HCC患者随机分配到单药卡博替尼（Cabozantinib）或安慰剂中。CELESTIAL患者先前曾接受索拉非尼治疗，可能先前接受过两次系统治疗，Child–Pugh A级肝功能，并且东部合作肿瘤小组（ECOG）的工作状态（PS）评分为0或1 。卡博替尼相对于安慰剂改善了OS的主要终点，中位值为10.2比8.0个月（危险比[HR] 0.76； 95％CI 0.63-0.92； p = 0.005），PFS的次要终点为中位数为5.2个月与1.9个月（HR：0.44； 95％CI：0.36-0.52； p <0.001）。实体肿瘤每反应评估标准（RECIST）1.1版的ORR为4％，而<1％（p = 0.009），均为部分反应。与PFS改善相对应，卡博替尼组的患者中有64％的患者达到了疾病控制（稳定疾病的最佳反应或更佳），而安慰剂组中只有33％。治疗的难治性比率（即疾病进展为最佳反应）为21比55％。安全性结果与卡波替尼以前的研究一致。

　　在肝癌中已经开发出许多ICI单一疗法，但结果好坏参半。抗PD-1单克隆抗体和纳武单抗既帕姆单抗接收加速批准由美国FDA作为二线单一疗法基于临床有意义的活性在患有晚期HCC单臂II期临床试验。但是，在晚期HCC的一项验证性III期试验（KEYNOTE-240）中，二线派姆单抗与安慰剂不能改善OS（中位13.9 vs 10.6个月； p = 0.024 [未达到预先确定的显着性水平]）或PFS（中位数3.0比2.8个月），尽管派姆单抗的ORR为18.3％，而安慰剂为4.4％。同样，III期CheckMate 459试验的晚期HCC患者一线纳武单抗与索拉非尼（中位16.4 vs 14.7个月； p = 0.08）或PFS（3.7 vs 3.8个月）相比，尽管OSR为15％，但不能改善OS尼伏鲁单抗治疗组的疗效优于索拉非尼的7％，完全缓解率分别为4％和1％。值得注意的是，在这些研究中，ICI单一疗法对疾病进展的最佳响应率相对较高–在CheckMate 459中，派姆单抗的32.4％，安慰剂在KEYNOTE-240中为42.4％，尼古鲁单抗为37％，索拉非尼为28％，表明较高原发性难治性疾病对晚期HCC的ICI单药治疗的发生率。

　　阿特珠单抗在肿瘤微环境中选择性抑制肿瘤细胞上PD-L1和细胞毒性T细胞上PD-1的相互作用，从而激活导致肿瘤细胞破坏的抗肿瘤免疫反应。阿特珠单抗的实体瘤的临床发展已经包括用抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗，以及与卡博替尼联合疗法。最近，III期IMbrave150研究表明，与单药索拉非尼相比，一线阿特珠单抗联合贝伐单抗与单药索拉非尼联合治疗可改善OS，PFS和ORR 。该研究招募了Child–Pugh A级肝功能患者，ECOG PS评分为0或1。与索拉非尼相比，阿特珠单抗联合贝伐单抗改善了PFS和OS的主要终点，中位PFS分别为6.8和4.3个月（HR：0.59） ； 95％CI：0.47–0.76； p <0.0001），未达到中位OS相对于13.2个月（HR 0.58； 95％CI 0.42–0.79； p = 0.0006）。根据RECIST 1.1进行的研究人员评估，确认的ORR为27：12％，其中6：0％表示完全缓解。两个治疗组的治疗难治性率均相对较低（20％vs 25％）。

　　有许多提议的对ICI单药抗药性的机制，突显了肿瘤微环境中免疫耐受与反应之间的复杂相互作用。肿瘤和非肿瘤细胞过度表达免疫抑制因子可能通过当前ICI靶点以外的“替代”途径维持免疫耐受。免疫抑制性细胞因子已被证明与T调节细胞，肿瘤相关巨噬细胞和骨髓源性抑制细胞（MDSC）的激活，迁移和/或募集有关。因此，抑制这些替代的免疫抑制途径以促进免疫允许的肿瘤微环境可能会增强对ICI治疗的反应，从而导致ICI与靶向这些途径的药物联合研究正在进行中。

　　肿瘤微环境内循环VEGF和VEGF也有免疫抑制作用。肿瘤细胞释放VEGF，这可以增加免疫抑制细胞的数量和功能，包括T调节细胞，MDSC和肿瘤相关的巨噬细胞。VEGF途径的抑制降低调节性T细胞和的MDSC的活性和促进树突状细胞成熟为抗原促进细胞（APC）和淋巴细胞浸润。

　　除了VEGF途径，临床前研究已经描述的其他卡博替目标，包括MET和受体激酶的TAM家族。在临床前模型中，抑制这些靶标可促进免疫允许的肿瘤微环境。癌症相关的成纤维细胞释放HGF，HGF与驱动PD-L1表达的肿瘤细胞上的MET受体结合，并且肿瘤微环境中的HGF促进免疫抑制性中性粒细胞的动员。抑制MET会下调肿瘤细胞上PD-L1的表达，并在检查点封锁后阻止募集免疫抑制性中性粒细胞。TAM受体和配体GAS6具有多种免疫抑制机制。肿瘤相关的巨噬细胞释放GAS6，后者与APC上的AXL和TYRO3受体结合，抑制APC成熟，从而减少肿瘤浸润性细胞毒性T细胞的募集。GAS6与巨噬细胞上MER受体的结合促进了从M1（免疫刺激）到M2（免疫抑制）的表型转变，并且肿瘤细胞上的AXL激活可以抑制MHC I类表达。靶向TAM家族激酶可以增加循环和肿瘤浸润性细胞毒性T细胞的数量和从重新编程M2肿瘤相关巨噬细胞的表型M1。综上所述，临床前和临床数据为卡波替尼与ICI联合使用提供了有力的理据，包括阿特珠单抗，并支持一项明确的III期研究的开发，以评估该组合作为晚期患者一线治疗的有效性和安全性肝癌。现在卡博替尼的仿制药价格是多少？更多详情可咨询下方微信。