卡博替尼Cabozantinib联合阿特珠单抗治疗晚期肝细胞癌

　　卡博替尼（Cabozantinib）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，靶向VEGFR，MET和TAM（TYRO3，AXL，MER）激酶受体家族。除了在肿瘤生长和血管生成中的作用外，卡波替尼靶标还可以促进免疫抑制性微环境。卡博替尼被批准作为接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者的单药治疗。由于其抗肿瘤和免疫调节特性，正在开发卡博替尼与免疫检查点抑制剂的组合。这些组合的早期研究表明，对于实体瘤患者，其抗肿瘤活性和耐受性令人鼓舞。

　　肝细胞癌（HCC）和其他实体瘤中免疫检查点抑制剂（ICIs）的发展促使人们对提高ICI疗效的联合方案越来越感兴趣。HCC的特征是免疫耐受，其复杂的免疫细胞遍布肿瘤微环境，这些免疫细胞被局部免疫抑制信号所灭活。尽管单药ICI在临床试验中已证明可改善多种肿瘤类型的总体生存（OS），但获益可能仅限于获得持久免疫反应的部分患者。在HCC中，ICI单一疗法已在一部分患者中证明了具有临床意义的持久性肿瘤反应，在所有研究中，客观反应率（ORR）为15％至18％，但在第一个或第二个研究中均未显示出统计学上显着的OS获益二线设定。加大了开发策略以增强ICI的免疫应答和整体功效的努力，包括与靶向肿瘤发展过程中所涉及的途径并具有免疫调节特性的药物联合使用的方案。

　　自2007年以来，索拉非尼批准了酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的单药治疗已成为治疗晚期HCC的有效策略，而最近的新TKIs 乐伐替尼，瑞戈非尼也得到了批准。卡博替尼，以及VEGFR2单克隆抗体ramucirumab有进一步扩展的治疗选择。索拉非尼和乐伐替尼被批准用于一线治疗，而雷戈非尼，卡博替尼和雷莫昔单抗则是二线治疗。有在支持TKI的临床前和临床证据越来越多以及贝伐单抗，单克隆抗体靶向VEGF，如在实体瘤[组合治疗策略的ICI合适伙伴。所有这些试剂均抑制血管生成并具有免疫调节潜能，但它们的其他免疫调节靶标可能会与ICI结合来区分这些TKI的抗肿瘤反应。

　　卡博替尼靶向多种涉及血管生成，肿瘤生长和转移的受体激酶，包括VEGF受体，MET和TAM家族的受体激酶（TYRO3，AXL，MER）。根据III期CELESTIAL研究的结果，卡博替尼已于2019年初获准用于接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者。在CELESTIAL研究中，与先前接受过晚期HCC治疗的患者相比，卡博替尼显着改善了OS，无进展生存期（PFS）和ORR。除抗肿瘤活性外，卡博替尼还具有独特的免疫调节特性，这为实体瘤中ICIs联合疗法的临床研究提供了支持，包括与抗PD-L1单克隆抗体阿特珠单抗一起使用的抗体。一期临床数据的早期分析显示，十名RCC患者中有八名具有明确的安全性和疗效，并且细胞组织学清晰，可以做出反应。这些和其他临床数据支持了卡波替尼联合阿特珠单抗在HCC中进行的III期临床试验计划的开发。

　　在这里，我们介绍COSMIC-312的基本原理和研究设计，这是卡博替尼联合阿特珠单抗的III期临床试验，作为晚期HCC患者的一线治疗。我们讨论了有助于COSMIC-312（NCT03755791）设计的相关数据，包括卡博替尼和阿特珠单抗在肝癌中的关键研究结果以及描述卡博替尼的免疫调节活性的临床前数据。