用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）的抗血管生成治疗不可避免地会导致治疗耐药性。MET的上调可能对获得性抗VEGF耐药起重要作用。我们以前曾报道过卡博替尼（XL184）是一种受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，包括MET，AXL和VEGFR2，在源自mCRC患者的肿瘤外植体模型中具有有效的抗肿瘤作用。在这项研究中，我们使用雷戈非尼作为对照，检查了卡博替尼敏感性的机制。在10个PDX小鼠模型中，将肿瘤生长抑制指数（TGII）用于比较每天28 mg / kg卡博替尼与每天10mg / kg瑞戈非尼的治疗效果，最多持续28天。体内血管生成和葡萄糖摄取，使用动态对比度增强（DCE）-MRI和[评估18F] -FDG-PET成像。
RNA Seq，RTK分析和免疫印迹分析用于评估体内和体外的基因途径调控。TGII的分析表明，与雷戈非尼相比，卡博替尼具有显着的抗肿瘤作用（平均TGII 3.202对48.48； P = 0.007）。与基线相比，卡博替尼显着降低了血管和葡萄糖摄取。基因途径分析表明，卡波替尼与对照组相比显着降低了糖酵解中涉及的蛋白活性，而自噬中涉及的蛋白上调，而瑞格菲尼则没有。两种单独的抗自噬剂SBI-0206965和氯喹的组合，再加上卡博替尼，可增加体外细胞凋亡。与雷戈非尼相比，卡博替尼显示出显着的抗肿瘤活性，肿瘤血管减少，自噬增加和细胞代谢改变。我们的研究结果支持进一步评估卡博替尼和针对CRC自噬的组合方法。
血管内皮生长因子（VEGF）及其受体VEGFR1和VEGFR2的表达已在许多肿瘤类型中表达上调。VEGF配体的结合和VEGFR2的激活可能是肿瘤新血管形成的主要驱动力。雷莫司单抗是针对VEGFR2，KIT，RET，TIE2，BRAF和PDGFR的多激酶抑制剂，已获得FDA批准用于治疗难治性mCRC。瑞格菲尼对VEGFR2的抑制作用被认为是其在mCRC治疗中的活性的主要机制。除雷戈非尼外，其他三种抗血管生成剂也已获得FDA批准与化学疗法联合用于治疗mCRC：贝伐单抗（一种靶向VEGF的单克隆抗体）；ziv-aflibercept，VEGFR1和2的重组融合蛋白诱饵受体；雷莫司单抗是靶向VEGFR2的单克隆抗体。与仅在mCRC中进行化疗相比，这些药物在无进展生存期和总生存期方面增加了收益。
由于获得性抗药性的发展，抗血管生成药物的治疗通常是短暂的。此前公布的数据表明，MET激酶途径促进抗血管生成治疗。RTK MET，也称为肝细胞生长因子受体（HGFR），已被归类为原癌基因，可驱动肿瘤细胞存活，转移以及对抗癌疗法的抵抗力。单独的MET表达与CRC的不良预后，肿瘤浸润和淋巴结浸润相关。此外，从多个临床前研究的证据表明，MET和VEGF受体途径可协作以促进肿瘤血管生成和提供用于向任一路径（的选择性阻断性的机制）。增加MET活化还允许癌细胞经历上皮间质转变（EMT），促进细胞转移至少低氧条件和细胞存活。因此，抑制VEGF和MET轴以治疗各种恶性肿瘤的兴趣不断增长。
卡博替尼（XL184）是一种口服生物可利用的小分子抑制剂，是多种激酶的重要抑制剂，这些激酶对癌细胞的生长，血管生成和代谢至关重要，包括VEGFR2 / KDR，MET，AXL，RET，TIE2和KIT。尽管雷戈非尼的激酶靶标特征相似，但它不抑制MET。卡博替已证明活性多种肿瘤类型和已经获得FDA批准用于治疗先前处理的转移性肾细胞癌和转移性甲状腺髓样癌。先前我们证明了用卡博替尼治疗CRC患者衍生的异种移植物（PDX）在CRC外植体模型中可有效抑制80％的已治疗肿瘤的肿瘤生长。结论是，MET和VEGFR2的双重抑制对卡博替尼的抗肿瘤作用至关重要。
在这项研究中，我们旨在使用雷戈非尼作为对照研究卡博替尼在大肠癌PDX模型中的抗肿瘤作用机制。我们假设，由于MET和VEGFR2的双重抑制以及潜在的其他代谢和自噬机制，卡博替尼的抗肿瘤活性将优于CRC PDX模型中的瑞格菲尼。现在卡博替尼的仿制药价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）