在美国，结直肠癌（CRC）是与癌症相关的死亡的主要原因。我们分析了26个MSI-High和558个非MSI-High CRC肿瘤。在MSI-High CRC中，BRCA2突变高度富集（50％）。免疫组织化学显示，与BRCA-WT（17％）相比，BRCA2突变的MSI-High CRC具有高c-MET（64％）表达。我们假设BRCA2缺乏与c-MET过度表达之间存在机械联系，治疗BRCA缺乏的肿瘤的药物（丝裂霉素C（MMC）或PARP抑制剂）与c-MET抑制剂克唑替尼（crizotnib）之间存在协同作用。
我们测试了CRC细胞系对MMC加克唑替尼或其他药物组合（包括PARP抑制剂）的敏感性。与单独使用每种药物相比，用克唑替尼和MMC联合治疗肿瘤细胞可导致凋亡增加。此外，两种药物浓度增加的联合治疗显示出协同的抗癌作用（CI = 0.006-0.74）。然而，我们没有发现在肿瘤细胞-/ + DNA损伤中有效BRCA2敲低后c-MET上调的证据。尽管我们发现BRCA2缺乏与c-MET过表达之间没有机制联系，但c-MET在CRC中经常过表达，而BRCA2突变，尤其是在MSI-H CRC中。
克唑替尼与MMC的联合表现出协同作用，无论MSI或BRCA2的状态如何。使用c-MET在CRC中经常过表达，而BRCA2突变，尤其是在MSI-H CRC中。克唑替尼与MMC的联合表现出协同作用，无论MSI或BRCA2的状态如何。使用c-MET在CRC中经常过表达，而BRCA2突变，尤其是在MSI-H CRC中。克唑替尼与MMC的联合表现出协同作用，无论MSI或BRCA2的状态如何。使用在体内CRC异种移植模型中，我们发现克唑替尼和MMC联合治疗降低了肿瘤的生长（p = 0.0088）。我们的临床前结果支持MMC和克唑替尼联合治疗晚期CRC的临床测试。由c-MET介导的靶向细胞存活与靶向DNA修复相结合可能是CRC或其他癌症治疗发展的合理策略。
我们发现，根据我们的临床前结果（包括体内实验），结合crizotnib和MMC靶向CRC具有潜在的临床评估潜力。
BRCA1或BRCA2基因的突变与发生乳腺癌或卵巢癌的风险增加相关。但是，这些突变也与包括CRC在内的其他几种癌症的风险增加有关。初步的遗传分析显示，与非MSI-H相比，MSI-H CRC样本中BRCA1和BRCA2的突变明显更高。因此，我们研究的最初目标是评估一组可能与具有或不具有BRCA突变的MSI-H CRC临床样品相关的基因的表达。该分析的目的是揭示BRCA突变与生物学相关生物标记物表达之间的任何相关性。特定标志物的过表达可能暗示可能与靶向BRCA突变结合的治疗靶向策略。我们的分析表明，BRCA突变与c-MET过表达之间存在相关性。先前在BRCA突变的DCIS和浸润性BRCA突变的乳腺癌中发现了c-MET的高表达。在包括CRC在内的多种类型的肿瘤中也已报道了高c-MET表达或高活化c-MET，因为c-MET是一种原癌基因，对癌症的发展至关重要。
杜等最近的研究表明c-MET与PARP结合并使其磷酸化以增加其酶促活性并降低其与PARP抑制剂的结合。因此，将c-MET与PARP抑制剂olaparib（已被FDA批准用于治疗BRCA突变的卵巢癌）相结合，显示出对乳腺癌和肺癌体内模型的疗效。由于PARP和BRCA蛋白参与DNA断裂的不同分支修复c-MET抑制剂介导的PARP活性降低可能也解释了我们与MMC的协同作用。我们发现的其他后续实验可能会调查c-MET抑制介导的PARP活性降低是否可能使CRC细胞对MMC敏感。Zimmer及其同事报道了c-MET与DNA损伤反应之间的相互影响。他们表明，c-MET抑制作用降低RAD51的磷酸化，从而影响RAD51-BRCA2复合物的形成，从而抑制双链断裂修复。他们还表明，与电离辐射结合使用时，c-MET抑制作用会降低存活率。这些观察结果也可以解释我们的发现，表明c-MET致敏细胞对MMC的抑制作用。
总而言之，当前的研究基于包括体内异种移植模型在内的临床前结果，为治疗晚期大肠癌提供了一种有前途的组合方法。根据此处显示的结果，我们正在寻求一种临床方案，该方案采用克唑替尼（crizotnib）和MMC对晚期CRC患者进行联合治疗。可能通过c-MET在晚期或转移性CRC中介导的靶向细胞存活与靶向DNA修复相结合可能是CRC或其他癌症中治疗开发的合理策略。微信扫描下方二维码了解更多：
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