卡博替尼Cabozantinib在抑制ESCC细胞活力和迁移活性方面的功效

　　已经开发了越来越多的AXL/c-MET多靶标抑制剂。这些抑制剂的功效已在许多临床前和临床研究中得到证实。我们先前证明了AXL在ESCC中的预后作用以及AXL抑制剂在靶向治疗中的潜力。在这项持续的研究中，我们证明了卡博替尼在抑制ESCC细胞活力和迁移活性方面的功效。加入顺铂后未发现协同作用。在ESCC异种移植模型中也证明了单独使用卡博替尼的显着疗效。据报道，卡波替尼可通过阻断膀胱癌细胞中的HGF-MET信号通路来抑制MMP-1表达。在这里，我们发现在卡博替尼治疗的异种移植物中，MMP-1显着降低，这可能可以解释卡博替尼治疗的ESCC细胞迁移活性降低。卡博替已成为先进MTC和RCC。FDA最近还基于一项成功的III期研究，批准了卡博替尼用于晚期肝癌的治疗（2018年5月）。我们的研究表明卡博替尼作为ESCC靶向药物的巨大潜力。　　

　　据报道，大约87％的ESCC组织表达c-MET。的c-Met在ESCC的过表达已经发现范围从约43％至70％。然而，METDNA扩增在癌症。我们以前曾报道过，几乎80％的ESCC组织具有AXL阳性染色。我们还通过FISH（原位荧光分析杂交）在18个具有强烈AXL阳性阳性结果的ESCC组织样本中扩增AXL基因。其中只有一个（1/18）具有AXL基因扩增（多胞胎；每个细胞的平均AXL信号：9；AXL/CEN19比：1）。因此，AXL基因扩增可能不是ESCC组织中AXL蛋白过表达的主要原因。与其他主要靶向药物（例如EGFR，HER2和ALK抑制剂）不同，仍然没有可靠的生物标志物来预测对卡博替尼的治疗反应。　　

　　我们的研究证明了R428的功效，但没有BMS-777607的功效，抑制ESCC细胞的生长。虽然BMS-777607已发现抑制细胞生长胃癌的异种移植物模型，并抑制HGF诱导的前列腺癌，我们没有在可行性观察BMS-777607的显著效果CE81T或KYSE-70ESCC细胞的数量。除了生存力，R428还抑制了ESCC细胞的迁移活性。与小鼠模型中的媒介物相比，单独使用R428还可以显着降低ESCC肿瘤的生长，但不像卡波替尼那样明显。R428有报道用顺铂，以提高间皮瘤细胞死亡和乳腺癌的抑制肝脏微。　　

　　我们在治疗后48小时观察到R428和顺铂对ESCC细胞的协同作用。但是，我们无法证明在72h的长时间孵育中的协同活性或在体内小鼠模型中。在我们的小鼠研究中，我们通过选择顺铂（1.0mg/kg）的剂量来分析协同作用，该剂量未显示出明显的疗效或对体重的明显作用，但显示了与其他抑制剂的协同作用，根据先前的研究。在我们的实验中，如此低的顺铂剂量仍显着降低了小鼠的体重（10天和14天）;然而，未观察到R428功效的增强。因此，我们推测顺铂不会显着增强R428在ESCC中的疗效。目前有数项正在进行的II期临床试验正在结合R428和其他靶向免疫治疗剂治疗恶性疾病，包括NSCLC，乳腺癌，黑色素瘤和急性髓细胞性白血病。寻找可以与R428结合以增强其在治疗食管鳞癌中的功效的合适药物，需要在未来的临床前研究中进一步探索。　　

　　我们先前观察到福瑞替尼在ESCC细胞中诱导AXL表达。在当前的研究中，我们发现用R428或卡博替尼治疗还可以增加细胞模型中AXL的表达。我们认为，这可能是由于AXL途径的反馈刺激所致，因为在药物处理过的细胞中AXL的磷酸化显着降低。但是，在药物处理的异种移植模型中，AXL和MET的表达均被明显消除。由于癌症通常具有高比例的增殖细胞并与低氧环境有关，因此AXL/MET抑制剂抑制肿瘤生长可能会降低其需氧量。因此，异种移植肿瘤的微环境可能缺氧较少，从而导致AXL和MET的下调。　　

　　众所周知，AXL在诱导EMT中起着至关重要的作用。但是，在R428处理的细胞中，观察到非典型的EMT。EMT标记波形蛋白上调，而N-钙黏着蛋白的表达下降，R428的含量增加。EMT经常被报道与TKI电阻。由于蛋白质是在药物处理后从活细胞中提取的，因此可能已经分离出了耐药细胞。因此，观察到了一些EMT生物标志物。钙黏着蛋白转换在肿瘤发生和癌症预后中起着重要作用。N-钙粘着蛋白的减少可能会减少药物治疗过程中肿瘤细胞的侵袭和生长。卡博替尼治疗不会显着改变ESCC细胞的EMT表型。因此，卡博替尼在ESCC细胞中的功能机制可能不受EMT抑制作用的介导。　　

　　总之，我们的研究首次证明了卡博替尼和R428在ESCC细胞模型和异种移植模型中的功效。这项临床前研究揭示了卡博替尼作为ESCC靶向疗法的巨大潜力。卡博替尼Cabozantinib治疗ESCC最有益的临床疗效和相关生物标志物需要在未来的临床研究中进一步探索。详情请扫码咨询：