卡马替尼(Capmatinib)诱导的ILD

　　卡马替尼（Capmatinib）是一种MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），最近已被批准用于治疗因跳过MET外显子14（METex14）突变而呈阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。药物性间质性肺病（ILD）是相对罕见的，但潜在的严重副作用是用于肺癌治疗的TKI的副作用。在这里，我们报道了一例卡马替尼诱导的ILD，该患者患有METex14跳跃突变的NSCLC。如果怀疑患有ILD，应立即停用卡马替尼，并应考虑用皮质类固醇治疗。

　　鉴定导致癌症中癌基因活化的生物学上显着的遗传改变，有可能提供治疗机会，具有METex14跳跃突变的肺腺癌的分子靶向治疗最近已被引入临床实践。两种MET TKIs（卡马替尼和tepotinib）已被批准用于治疗已证实对此类突变呈阳性的晚期NSCLC。METEX14改变在小细胞肺癌和非小细胞肺癌初步确定分别于2003年和2005年。MET的遗传改变在4.3％的肺腺癌和3.0％的鳞状细胞癌中检测到ex14。这些改变是与EGFR和ALK改变类似的可靶向驱动突变，鉴于携带METex14改变的肺腺癌显示出对MET抑制的实质性临床反应。药物诱发ILD是施用肺癌治疗TKI的相对罕见但潜在的严重的副作用。在这里，我们报道了一例卡马替尼诱导的ILD病例，该患者患有METex14跳跃突变的NSCLC。

　　一名日本血统的68岁男性前吸烟者（50包年）被诊断为IV期肺腺癌（cT3N3M1c），伴有多处胸膜弥散以及腹腔内淋巴结阳性。他服用苯磺酸氨氯地平作为常规药物，基线时没有临床上明显的ILD。使用Applied Biosystems 7500实时PCR系统分析活检的肿瘤组织显示METex14跳过突变。由于缺乏经过批准的以MET为靶点的治疗方法，该患者参加了2期试验GEOMETRY mono-1的队列5b（未接受治疗），并且每天两次以400 mg的剂量口服卡马替尼。经过29天的治疗，他因发烧和呼吸困难入院。他在室内空气中的氧饱和度为90％。没有发现水肿或颈静脉扩张等发现。实验室测试显示B型利钠肽水平为56.0 pg / mL（正常范围； 0–20 pg / mL）和KL-6水平为531 U / mL（正常范围； <500 U / mL）。痰培养阴性。胸部计算机断层扫描（CT）显示，尽管左下叶的原发性肺部病变缩小，但在整个两个肺部均出现广泛的右结实，并伴有多个玻璃镜混浊（GGO）。立即终止卡马替尼治疗，并给予哌拉西林和他唑巴坦的经验性治疗。经过四天的抗生素治疗，他的发烧仍然存在，CT显示两个上叶的GGO都进展了。我们进行了支气管镜检查以确定肺炎的潜在病因，并且对支气管肺泡灌洗液的细胞分析显示了淋巴细胞的细胞模式。右肺标本的苏木精伊红染色显示小圆形炎性细胞和中性粒细胞轻度浸润，提示肺泡炎。根据这些临床特征，我们诊断出卡马替尼诱导的3级ILD。我们开始以每天60 mg的剂量泼尼松龙治疗。患者经历了逐渐的临床改善，并以泼尼松龙以20 mg / day的剂量治疗出院一个月。

　　卡马替尼于2020年5月获得美国食品和药物管理局的批准，并于2020年6月获得日本厚生劳动省的批准，用于治疗METex14跳跃突变阳性的晚期NSCLC。确实，越来越多的证据支持在具有此类突变的NSCLC患者中使用MET-TKI。下一代测序（NGS）在肿瘤和血液样本中的应用日益广泛，导致相对较频繁地鉴定NSCLC患者中的METex14突变。这些突变似乎是在老年人中更频繁，随着年龄的增长也正在ILD的危险因素。据我们所知，我们的报告是第一篇为卡马替尼相关的ILD作为一线治疗提供CT和组织学证据的报告。已经报道了另一例接受卡马替尼诱导的肺炎的患者，该患者先前接受过pembrolizumab治疗。最近的研究表明，肝细胞生长因子及其受体（MET）可以抑制组织纤维化。尚不清楚MET-TKI是否会影响这种抗纤维化作用，而对MET-TKI的肺毒性机制尚不完全清楚。在替普替尼（一种与卡马替尼同级别的TKI）的临床试验中，ILD的发展导致两名患者永久停药（1.3％）。

　　最近在四项临床试验（PROFILE 1001、1005、1007和1014）中对1669例接受克唑替尼（一种靶向MET的多激酶TKI）的患者进行了回顾性研究，其ILD总体发生率为1.2％，尽管该发生率更高，为3.7 ％在日本患者中。与其他国家相比，日本注意到药物性肺损伤的发生率更高。治疗皮质类固醇应考虑这个条件适当。尽管本报告中的患者出现了类固醇敏感型ILD，但MET-TKIs仍可能诱发严重的急性ILD。因此，医师应认识到卡马替尼有可能在某些患者中引起急性间质性肺炎。本案例强调需要确定ILD的危险因素和潜在病因，以便制定有效的策略来监测用MET-TKI治疗的患者的这种状况。微信扫描下方二维码了解更多：