卡博替尼(Cabozantinib)在默克尔细胞癌中的疗效

　　这项研究试图确定卡博替尼（Cabozantinib）在晚期默克尔细胞癌（MCC）患者中的疗效和安全性。

　　实验设计：

　　这项前瞻性，II期，单机构试验招募了患有铂金失败，复发/转移性MCC的患者，每天口服60mg卡博替尼，直至疾病进展，退出研究或出现严重毒性。主要终点是疾病控制率。次要终点包括总体生存期（OS），无进展生存期（PFS）和毒性。进行了VEGFR-2，MET和HGF表达的免疫组织化学分析以及肿瘤组织的下一代测序，并与结果相关。

　　结果：

　　从2014年1月24日至2016年6月8日，共招募了8名患者。该研究由于毒性和缺乏反应而提前结束。常见的不良事件是1级和2级，包括厌食症，疲劳，恶心，甲状腺功能减退和消化不良。两名患者出现了无法愈合的疼痛性溃疡和肿瘤皮肤瘘。1例患者病情稳定8个月。一名患者在治疗2周后由于不良事件而退出研究。由于毒性，三名患者需要减少剂量。PFS和OS的中位数分别为2.1和11.2个月。通过患者组织样本的免疫组织化学未在肿瘤细胞中鉴定出MET，HGF或VEGFR-2的表达。

　　结论：

　　卡博替尼耐受性差，在复发/转移性铂失败的MCC患者中未表现出活性。目前尚不清楚对卡博替尼的靶点进行特定上调或遗传改变的患者的预选是否会改变这项研究的结果。

　　这项II期研究表明，在未经选择的晚期默克尔细胞癌患者组中，卡博替尼的耐受性差且缺乏活性。尽管尚不清楚卡博替尼目标中具有特定上调和基因改变的患者的预选是否会改变这项研究的结果，但这可能会导致极其罕见的患者群体，需要花费多年的时间才能累积。

　　卡博替尼（Cabozantinib）是一种口服小分子，多种酪氨酸激酶抑制剂，于2012年被FDA批准用于治疗进行性转移性甲状腺髓样癌患者并在2016年接受过先前抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者。卡博替尼抑制多种受体酪氨酸激酶，包括但不限于c-MET和VEGFR-2 [14]。

　　在此II期研究中，卡博替尼单药治疗未达到预定的疗效终点，并且在该患者人群中耐受性差。最好的反应是一名患者的8个月的稳定疾病。下一代测序确定了可能影响先前与MCC肿瘤发生有关的多种信号通路的基因中潜在的致癌性改变，但在MET或VEGFR-2中均未检测到遗传改变。这些发现与Goh等人先前报道的49例MCC病例的外显子组测序结果一致。默克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）阴性的MCC具有较高的突变负担，且在RB1和TP53。在ASXL1，MLL2，MLL3，MAP3K1，TRAF7，ATM，MSH2和BRCA1中发现了其他突变。相比之下，MCPyV阳性MCC几乎没有突变，而上述基因中没有突变。在MCPyV阳性和阴性组中均观察到HRAS，KRAS，PIK3CA，PTEN，TSC1，Notch1和Notch2突变。

　　总体而言，遗传结果证明了MCC中发挥作用的潜在致癌机制的多样性，并且对MET或VEGFR-2信号没有明显的依赖性。值得注意的是，所有测序的肿瘤都没有视网膜母细胞瘤途径突变的证据。该途径缺乏基因灭活与多瘤病毒感染有关。

　　结论：单药卡博替尼在这一组晚期铂失败的MCC患者中未显示出活性。尽管尚不清楚卡博替尼目标中具有特定上调和基因改变的患者的预选是否会改变这项研究的结果，但这可能会导致极其罕见的患者群体，需要花费多年的时间才能累积。微信扫描下方二维码了解更多：