对卡马替尼(capmatinib)的治疗耐药性

　　非小细胞肺癌（NSCLC）仍然是全球癌症死亡的主要原因。随着对构成肺癌发病机理的分子变化有了更深入的了解，现在已经批准了多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于多种靶标，包括BRAF和EGFR的激活突变以及涉及ALK，NTRK，RET和ROS1的融合物。此外，针对致癌驱动程序的疗法（例如HER2突变，KRASG12C突变，MET第14外显子（METex14）改变和NRG1融合）的治疗方法也出现了新的数据。迄今为止，针对MET信号通路的靶向在MET TKI的一些随机试验中产生了令人失望的结果。

　　然而，这些研究是在MET未选择的人群或MET过表达的患者中进行的，此后越来越多的文献将METex14改变描述为可治疗的。这篇综述将侧重于METex14改变，包括实际诊断因素，卡马替尼（capmatinib）在早期试验中的有希望的疗效数据以及METex14改变的NSCLC的治疗前景的未来方向。

　　卡马替尼已被批准以片剂的处方剂量开始服用，剂量为400毫克，有或没有食物，剂量为150毫克或200毫克。在发生不良反应的患者中，可以考虑将剂量降低至300mg bid，随后再降低200mg bid。建议不耐受200mg bid剂量水平的患者永久停药。

　　临床上明显的不良反应包括肺炎和肝毒性。在GEOMETRY mono-1中，3级或更高级别的肺炎发作的中位时间为1.4个月（范围0.2–14.4），3级或更高级别的AST / ALT升高的中位发病时间为1.4个月（范围0.5–4.1）。对于存在≥2倍于正常上限（ULN）的胆红素升高，建议对任何等级的肺炎和4级AST / ALT升高，或2级或更高的AST / ALT升高，建议永久停药。对于不增加胆红素的3级AST / ALT升高，如果恢复到基线AST / ALT需要的时间超过7天，则建议中断剂量并随后降低剂量。

　　如前所述，常见的毒性包括周围水肿，恶心，疲劳，呕吐，呼吸困难和食欲下降。GEOMETRY mono-1的54％患者需要中断剂量，而23％的患者则需要减少剂量。剂量减少是常见的是由于外周性水肿，增加的ALT，增加的血肌酸酐和恶心。特别是在其他针对MET途径的药物中也观察到了周围水肿，可能需要进一步处理肢体抬高，压力袜和偶用利尿剂。

　　尽管疗效数据令人鼓舞，但仍不可避免地会产生耐药性，而METex14 NSCLC中对卡马替尼的耐药机制尚待充分表征。在EGFR突变和ALK重排的NSCLC中，人们对TKI疗法的抗药性得到了更好的理解，可能会发生多种机制。这包括获得继发性抗药性突变或改变，旁路信号通路的激活或表型改变（例如小细胞转化）。

　　在体外药物筛选和诱变分析中已证明D1228和Y1230中对I型MET抑制剂的继发抗性MET突变。大量研究已经描述了这些抗性突变在METex14改变NSCLC克里唑替尼治疗。用卡马替尼治疗的MET扩增细胞系的体外研究还表明，EGFR信号的激活和下游效应物（如PIK3CA）可能介导耐药性。在其他研究中，EGFR途径还涉及对MET激酶抑制的抗性。在EGFR TKI耐MET定向治疗EGFR突变型NSCLC是一个持续研究的领域，包括卡马替尼的临床试验。

　　因此，NSCLC中MET和EGFR信号转导通路之间的串扰对耐药具有潜在的重要意义。同样，有临床前数据表明在METex14肿瘤中KRAS信号可能被上调，突变KRAS的表达可能诱导对MET定向治疗的耐药性。PI3K途径也与抗性有关，并可能与原发性抗性有关。在接受MET TKI治疗的20例患者中进行了治疗后的NGS检测，这些患者获得了MET抗性突变，MET外显子14突变体等位基因扩增，KRAS观察到突变和KRAS，EGFR，HER3和BRAF扩增。有与capmatinib治疗的两例，与后电阻NGS表明收购METD1228N突变EGFR和HER3放大的第一个病人，和EGFR放大和HER3增益在第二个病人。

　　298例METex14改变的NSCLC患者的大量研究表明，同时发生MDM2扩增的比率为35％，CDK4扩增的比率为21％，EGFR扩增的比率为6％，KRAS突变的比率为3％。此外，同时发生的MET扩增比例为15％，这也与更高的肿瘤突变负担（TMB）有关。另一系列的289名患者建议同时发生的RAS-MAPK途径基因改变（例如KRAS和NF1）可能与对MET TKI的反应降低有关。但最终，这些同时发生的变化对卡帕替尼的反应和耐药性的任何潜在影响尚待验证。

　　卡马替尼的临床进展模式对评估也很重要。特别地，在致癌驱动的NSCLC中脑转移发生的频率更高。然而，METex14中脑转移的患病率改变了NSCLC，实际上整个疾病的自然史仍有待完全阐明。在METex14改变NSCLC的34例患者中，有21％的患者发现脑转移，是仅次于骨骼的第二大转移灶。在其他71位患者中，脑转移的发生率为37％。如前所述，GEOMETRY mono-1仅包括少数脑转移患者，尽管半数以上观察到颅内反应，提示卡马替尼具有合理的颅内活性。微信扫描下方二维码了解更多：