劳拉替尼lorlatinib可能代表了一种有效的治疗策略

　　背景：　　

　　大多数患有ALK或ROS1重排的非小细胞肺癌（NSCLC）的患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗敏感，但通常会在中枢神经系统（CNS）内产生耐药性。这项研究旨在确定lorlatinib是一种新型，高效，选择性和脑穿透性ALK/ROS1TKI，对晚期ALK-或ROS1具有抗大多数已知耐药突变的临床前活性，具有安全性，疗效和药代动力学特性。NSCLC阳性。　　

　　方法：　　

　　在这项正在进行的多中心1期研究中，符合条件的患者患有晚期ALK或ROS1阳性的NSCLC。口服劳拉替尼的剂量范围为每天一次10–200mg或每天两次35–100mg。对于某些患者，在劳拉替尼治疗之前进行了肿瘤活检，以鉴定ALK耐药性突变。接受≥1治疗的患者的安全性进行了评估；在意向性治疗人群（接受≥1剂量研究治疗且ALK或ROS1重排呈阳性的患者）中评估疗效。主要终点是第1周期的剂量限制毒性（DLT）；次要终点包括安全性，药代动力学和总缓解率（ORR）。这项研究已在ClinicalTrials.gov上注册，NCT01970865。　　

　　发现：　　

　　治疗54例患者，其中41例ALK阳性和12例ROS1阳性NSCLC。28例患者接受了≥2个TKI，39例患者发生了CNS转移。在54例患者中，最常见的与治疗相关的不良事件是高胆固醇血症（54例患者中的39例[72％]），高甘油三酯血症（54例患者中的21例[39％]），周围神经病变（54例患者中的21例[39％]），和周围水肿（54例患者中的21例[39％]）。一种DLT在200mg时发生（由于研究药物的毒性，在第1周期中未能提供21种规定的每日总剂量中的至少16种，在这种情况下，这是2级神经认知不良事件，包括言语和思维迟钝以及发现单词的困难）。未确定最大耐受剂量。推荐的第2阶段推荐剂量为每天100毫克。在ALK阳性患者中，ORR为41例患者中的19例（46％）（95％CI，31-63％）；在接受≥2个TKI的患者中，ORR为26例患者中的11例（42％）（95％CI，23–63％）。之中ROS1阳性患者，包括7名克唑替尼预处理的患者，ORR为12名患者中的6名（50％）（95％CI，21–79％）。在中枢神经系统和带有耐药突变的肿瘤患者（如ALKG1202R）中观察到反应。　　

　　解释：　　

　　在这一阶段的剂量递增研究中，劳拉替尼lorlatinib在晚期ALK或ROS1阳性NSCLC患者中显示出全身和颅内活动，其中大多数患者发生CNS转移且≥2个TKI失败。因此，对于已经对目前可用的TKI（包括ALK阳性NSCLC中的第二代ALKTKI）产生抗药性的患者，劳拉替尼可能代表了一种有效的治疗策略。详情请扫码咨询：