关于克唑替尼耐药性研究的案例

　　在2010年8月，一名63岁的男性从不吸烟者被诊断出患有IV期肺腺癌，并伴有弥漫性淋巴结和胸膜受累。没有EGFR，KRAS，PI3K，BRAF，和HER2突变被发现在诊断样品，和用于搜索ALK易位证明为阴性。一线治疗于2010年9月开始，包括顺铂，吉西他滨和PARP抑制剂。该治疗一直进行到第六个周期，临床和放射学反应良好（根据RECIST 1.1的最佳率为–44％回复）。当2012年4月记录到肺部疾病进展时，培美曲塞的二线治疗开始，导致局部反应延长。所以逐渐开始使用克唑替尼（赛可瑞）。

　　2013年1月进行了新的CT扫描引导的左胸膜活检。组织学证实存在TTF1阳性的肺腺癌，而CGH分析导致检测到HOXA7基因扩增和ROS1的3'区域缺失。FISH显示ROS1在40％的肿瘤细胞中发生了重排，并且EZR被RNAseq鉴定为ROS1融合伴侣。在一组包含50个癌症基因的目标基因上进行的下一代测序没有发现任何突变。通过FISH在循环肿瘤细胞中证实了ROS1重排。

　　从2012年4月到2013年9月，总共进行了17次培美曲塞循环后，检测到明显的双侧肺进展，并开始使用250 mg每日两次的非处方克唑替尼进行三线治疗。治疗开始几天后，以前的咳嗽症状消失，治疗40天后，CT扫描显示出深刻的胸腔反应，实质病变范围明显缩小。在治疗6个月后，克唑替尼发挥了一定的临床活性，并在2014年3月达到了最佳的放射学反应。

　　疾病控制和出色的临床耐受性持续了22个月的TKI治疗，并且在2015年7月首次发现了疾病进展；克唑替尼的给药维持在肿瘤进展之外，仍然具有主要的临床益处。为了探索解释克唑替尼继发耐药的分子事件，对左肺癌结节进行了新的CT扫描引导活检。WES分析揭示了ROS1基因外显子37中对应于ROS1酪氨酸激酶结构域的分子变化的存在。突变由ROS1的1986年密码子（S1986Y / F）中的丝氨酸-酪氨酸和苯丙氨酸取代组成。分析的标本包含70％的癌细胞，在18％和17％的WES读数中分别发现了酪氨酸和苯丙氨酸替代。没有发现其他相关的分子变化。

　　因此，该患者参加了评估劳拉替尼活性的I / II期临床试验，这是该化合物具有针对类似C1156Y ALK突变的活性的强有力的体外证据。尽管不是严格保守的，但天然的1986 ROS1和1156 ALK密码子分别带有丝氨酸（S）和半胱氨酸（C）氨基酸残基，其结构非常相似。单个错义突变可将ROS1的丝氨酸替换为酪氨酸（Y）/苯丙氨酸（F），将ALK替换为半胱氨酸替换为酪氨酸。酪氨酸和苯丙氨酸具有与苯甲酸酯基团相当的结构，表明它们以可叠加的方式起作用，修饰了ROS1 S1986Y / F和ALK C1156Y构象。洛拉替尼的每日100 mg给药于2015年12月开始，其耐受性欠佳，其特点是I级高胆固醇血症和周围神经病变。在治疗开始后40天进行的首次评估CT扫描显示出令人印象深刻的疾病反应）。治疗6个月后，疾病仍得到控制，无任何进展迹象（2016年6月）。克唑替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。