达克替尼/多泽润一直是HER2阳性乳腺癌女性的护理标准

　　多个报告描述了RTK的EGFR家族参与前列腺肿瘤的发生和发展。EGFR和HER2长期被研究作为抗癌治疗的靶。多年来，拉帕替尼一直是HER2阳性乳腺癌女性的护理标准。临床前研究表明，HER2在CRPC中具有显著作用。和拉帕替尼被报道防止醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺电阻在LAPC-4和LNCaP肿瘤，分别。然而，在临床试验中，拉帕替尼未能有效抑制CRPC进展，也未影响HSPC患者。在过去，我们曾预测，多个ErbB受体的同时抑制将与CRPC患者受益。近来，一些泛的ErbB抑制剂已经被开发，如阿法，来那替尼和达克替尼（多泽润）。在本文中，我们研究了为何PCa细胞可能对拉帕替尼具有抗性，以及pan-ErbB抑制剂在预防PCa进展方面是否可能更有效。

　　在本文中，我们使用了激素敏感和去势抵抗性前列腺癌的CWR22 / 22Rv1小鼠模型，该模型更准确地反映了拉帕替尼对人类患者的影响。在该模型中，生理剂量的拉帕替尼在完整小鼠或去势小鼠中均未影响异种移植瘤的生长。对耐药机制的研究表明，拉帕替尼显着增加了肿瘤中的HER2水平。基于这些结果，我们调查了在接受拉帕替尼治疗的人类患者中是否也观察到了同样的情况。利用临床试验的血清样本，其中拉帕替尼用于CRPC患者，我们确定，类似于动物模型，92.3％的患者血清HER2水平升高。使用生理学水平的拉帕替尼进行的其他体外分析表明，该药物无法显着降低细胞活力；然而，它增加了CRPC系中的HER2蛋白和EGFR / HER2异二聚体。HER2致敏的CRPC细胞对拉帕替尼的抑制作用，表明观察到的对该药物的耐药性是由该RTK的增加介导的。

　　可以注意到，参加拉帕替尼试验的患者唯一可得到的标本是血清样品。尽管这些样品中的EGFR和HER2水平可能来自身体的任何地方，但在动物模型和患有各种类型癌症的患者中进行的多项研究表明，在患有癌症的患者中，血清HER2水平准确反映了该蛋白的肿瘤内水平。在转移性前列腺癌中，HER2的循环水平经常被用作进展的预测指标。因此，我们可以肯定的是，在血清中观察到的拉帕替尼的作用也反映了肿瘤组织中发生的拉帕替尼的作用。

　　由于CRPC细胞的生存力受HER2的影响，我们研究了pan-ErbB抑制剂在CRPC中是否比拉帕替尼更有效。达克替尼是第二代TKI，最近已获得FDA批准，用于一线治疗具有特定EGFR突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。以前尚未在PCa中报告此TKI。达科替尼与拉帕替尼在结构和功能上有很大不同。在相当的等摩尔浓度下，达可替尼显着降低了细胞生存力并增加了CRPC细胞的凋亡，而拉帕替尼则没有这些作用。值得注意的是，与HSPC相比，达克替尼在CRPC方面更有效，这使其成为更高级患者的选择性药物。达可替尼（而非拉帕替尼）可减少ErbB异二聚体的形成，并防止EGFR和HER2的质膜定位，同时保持膜的完整性。尽管仅EGFR不会影响拉帕替尼的疗效，但EGFR / HER2二聚体的存在影响了这两种药物的作用。

　　我们的数据表明，在CRPC中，HER2的含量相对较低。这反映在血清中HER2的血清水平低和异种移植肿瘤中的HER2水平低。尽管HER2的初始水平较低，但仍大大增加了，如拉帕替尼治疗后所见，可增强增殖。因此，较低的HER2初始水平以及增加的水平可以作为限速步骤，而这正是丰富的EGFR无法做到的。但是，达科替尼不仅可以预防HER2激酶活性，而且可以阻止受体膜的定位，从而阻止EGFR / HER2二聚体的形成。这些临床前数据支持这样的假说，即泛ErbB家族抑制剂（如达克替尼）可能是CRPC患者的可行治疗策略，并为重新强调这些TKI奠定了基础。达可替尼不仅可以阻止HER2激酶活性，而且可以阻止受体膜的定位，从而阻止EGFR / HER2二聚体的形成。这些临床前数据支持这样的假说，即泛ErbB家族抑制剂（如达克替尼）可能是CRPC患者的可行治疗策略，并为重新强调这些TKI奠定了基础。达可替尼不仅可以阻止HER2激酶活性，而且可以阻止受体膜的定位，从而阻止EGFR / HER2二聚体的形成。这些临床前数据支持这样的假说，即泛ErbB家族抑制剂（如达克替尼）可能是CRPC患者的可行治疗策略，并为重新强调这些TKI奠定了基础。

　　此外，我们观察到拉帕替尼提高HER2水平的机制是通过减少蛋白酶体降解和增加蛋白质合成（而不是增加基因转录），这在达克替尼中没有观察到。其他人已报道拉帕替尼可稳定乳腺癌中HER2的水平及其在细胞表面的蓄积。他们报告说拉帕替尼增强了EGFR / HER2和HER2 / ErbB3二聚体的形成，但得出的结论是二聚体将失活。在这里，我们证明了在我们的细胞中，导致二聚体形成的条件也将信号传递至下游靶标-特别是ERK磷酸化，因此二聚体是有活性的。有趣的是，Akt磷酸化均受两种药物的影响相同，因此在拉帕替尼耐药中似乎没有发挥重要作用。我们的结果表明，HER2升高会引起对拉帕替尼的耐药性，这主要是因为它是EGFR / HER2二聚体形成过程中的限速步骤。另一方面，达克替尼通过抑制其在膜中的积累来防止这些二聚体的形成。

　　总而言之，我们已经证明拉帕替尼在CRPC临床试验中的失败源于其显着增加HER2水平的能力（尽管在某些情况下它也会使EGFR升高，但并未显示出统计学意义）。这种增加的机制是通过蛋白质合成速率的提高，导致过量的HER2在质膜中积累，EGFR / HER2二聚体的形成以及信号向下游靶标的传递，从而阻止了细胞活力的丧失。另一方面，达克替尼可阻止EGFR和HER2（和ErbB3）膜的蓄积，从而防止EGFR / HER2二聚化，从而抑制下游信号传导并导致细胞死亡。

　　在PCa细胞，HER2可以是相对不适合的目标，因为它没有经历基因扩增和增加的蛋白质表达，因此特异性靶向HER2可能不是有效的抑制剂，HER2尽管在这一过程中的显著作用。进一步的研究将表明拉帕替尼对HER2转录的抑制是否导致反馈环的激活，从而导致蛋白质合成增强，但是这些研究超出了当前项目的范围。因此，这里报道的数据表明，尽管CRPC中RTK EGFR家族的抑制剂最初失败，但靶向该家族所有成员的新一代此类抑制剂更有可能获得成功。现在达克替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。