评估他拉唑帕尼talazoparib植入物的治疗效果

　　对乳腺癌中普遍存在的基因突变的更好的理解导致了针对这些突变的新治疗策略的发展。具有种系BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌是使用他拉唑帕尼抑制DNA修复的有前途的候选药物。他拉唑帕尼是一种有效的PARP1/2抑制剂，可用于治疗有害种系BRCA1或BRCA2的患者突变和局部晚期和/或转移性乳腺癌。目前，他拉唑帕尼口服给药，这不仅限制了其生物利用度，而且还导致大多数患者的治疗相关毒性。可持续的局部药物输送系统消除了日常口服给药的需要，具有改善患者预后并降低全身毒性的潜力。在这里，我们显示了基于植入物的他拉唑帕尼递送可以解决与口服他拉唑帕尼相关的局限性。　　

　　当前的近距离放射治疗程序利用通过18G针头在肿瘤内递送的惰性间隔物。我们的植入物尺寸与近距离放射治疗间隔物相似，可以使用现有的用于新乳腺癌治疗的临床方案，方便地作为门诊程序进行管理。在此概念验证研究中，我们设计了一种包含嵌入式他拉唑帕尼的可降解PLGA基质，以便将这种药物缓慢连续地释放到肿瘤中。他拉唑帕尼的局部递送有望不仅减少实现治疗益处所需的药物量，而且还将在单次给药后数周内向肿瘤细胞连续提供他拉唑帕尼。因此，他拉唑帕尼植入物有可能绕过与口服给药，代谢稳定性，和药代动力学。将来，我们设想，这种植入物不仅可以用于提供一种药物，而且可以提供多种疗法，以产生协同治疗效果并降低毒性。　　

　　PLGA是FDA批准的可生物降解的聚合物，具有低的玻璃化转变温度，为植入物的制造提供了出色的基质。他拉唑帕尼的疏水性确保了药物在PLGA基质中的均匀分布，这已通过扫描电子显微镜和释放动力学研究得到证实。植入物的载药量可以通过HPLC进行定量，总的可用药物浓度可以通过改变植入物的长度或在肿瘤中施用多个植入物来调整。选择他拉唑帕尼用于体内研究，因为它被证明是在源自体内小鼠模型的细胞系中测试的最有效的PARP抑制剂。在体外释放动力学显示，该药物在28天之内持续缓慢释放，与在临床试验中每天服用他拉唑帕尼的21天时间段相当。尽管我们预计这些释放动力学会由于PLGA聚合物的酶促降解而在体内发生改变，但我们确实观察到长达28天的治疗效果，这表明他拉帕尼在体内的释放是缓慢而持续的。通常，PLGA通过聚合物主链的酯键的水解而降解，从而导致形成酸性低聚物，我们预期他拉唑帕尼植入物的降解机理类似。　　

　　由于药物在缓冲液中的释放显示出基于扩散的释放，因此极不可能在药物分子和PLGA基质之间发生任何相互作用。药物的持续释放可归因于PLGA基质的扩散限制和缓慢降解。他拉唑帕尼的持续释放和对肿瘤细胞的同时抑制反应的竞争动力学也将改变他拉唑帕尼从植入物中的释放曲线。然而，缓冲液中的释放曲线表明零级动力学，表明他拉帕尼的基于扩散的释放。因此，我们预测在肿瘤基质内部，他拉唑帕尼的释放将是植入物的扩散以及酶促降解和表面侵蚀的结合。与用空植入物治疗的对照肿瘤相比，植入后至少两周出现了双链DNA损伤增加和肿瘤细胞增殖减少的证据。在任何对照小鼠中均未观察到总毒性，表明该制备方法完全免除了植入物中任何痕量的有毒溶剂。在制造过程中，我们在聚合物的玻璃化转变温度以上干燥植入物，以诱导温度依赖性的相变。加热还可以使高蒸气压和挥发性溶剂（例如氯仿）在该干燥时间内完全蒸发，这在用植入物治疗的肿瘤中缺乏毒性和生物标志物变化方面很明显。在治疗后数周，我们的他拉唑帕尼植入物组中观察到的肿瘤生长抑制进一步证明了缓慢释放他拉唑帕尼植入物的长期益处，并且避免了将游离药物注射到肿瘤中时药物滞留率低的问题。　

　　为了评估他拉唑帕尼植入物的治疗效果，准备了两种不同的长度。本研究中使用的累积药物剂量比临床前口服给药研究中传统给药的剂量低5-10倍10。25μg剂量具有良好的耐受性，可使肿瘤缩小50％。当治疗剂量增加一倍时，发现较高剂量可显着增强肿瘤生长抑制作用和存活时间，而不会造成额外的体重减轻。两者合计，该数据表明治疗反应是剂量依赖性的。考虑到植入物似乎不会产生明显的全身毒性，我们的方法为安全治疗需要药物浓度高于常规给药方案的患者提供了新的机会。　　

　　在靶部位的局部药物递送具有几个积极的特性，包括减少全身毒性以及对周围组织的最小毒性，通过消除对患者血液循环的依赖（如静脉内给药），提高了控制力并降低了变异性。与全身或口服给药相反，局部药物递送制剂还可以赋予被包埋的药物持续释放的行为，因此具有在较低浓度下提高治疗效果的潜力。这些制剂还通过将高浓度药物直接递送至肿瘤部位来调节系统循环中药物的药代动力学。　　

　　在这项研究中，具有自发性生长肿瘤的小鼠被用于针对当前临床管理（口服）测试植入物，并且在许多情况下，小鼠生长出多种肿瘤。用他拉唑帕尼通过瘤内植入物或通过管饲法治疗的小鼠的平均寿命之间几乎没有差异。在接受植入物的小鼠中，原发性肿瘤的大小大大减小，但是在该小鼠模型中，该药物对伴随生长的其他自发性肿瘤没有影响，由于肿瘤负担而不得不处死小鼠。因此，与通过管饲法治疗的小鼠相比，经他拉唑帕尼植入物治疗的小鼠没有表现出任何提高的存活率。为了确定他拉唑帕尼植入物的临床应用的合适案例（即不可切除的肿瘤，或与其他抑制剂，化学疗法或放射治疗组合使用）。在转移的情况下，我们的动物研究表明，只有用瘤内植入物治疗的肿瘤才会显示出生长抑制作用，而小鼠中其他未治疗的肿瘤则无法从植入物中获得治疗益处。该结果确实表明，PARP抑制剂的局部递送对于治疗转移性乳腺癌无用，并且未来的研究应将手术切除和放疗与局部药物递送进行比较，并测试他拉唑帕尼植入物与照护放疗或化学疗法的组合。可以在放射疗法或化学疗法之前施用这些植入物以对抗转移性疾病。目前，我们小组已经发起在转移的情况下，我们的动物研究表明，只有用瘤内植入物治疗的肿瘤才会显示出生长抑制作用，而小鼠中其他未治疗的肿瘤则无法从植入物中获得治疗益处。　　

　　该结果确实表明，PARP抑制剂的局部递送对于治疗转移性乳腺癌无用，并且未来的研究应将手术切除和放疗与局部药物递送进行比较，并测试他拉唑帕尼植入物与照护放疗或化学疗法的组合。可以在放射疗法或化学疗法之前施用这些植入物以对抗转移性疾病。目前，我们小组已经发起在转移的情况下，我们的动物研究表明，只有用瘤内植入物治疗的肿瘤才显示出生长抑制作用，而其他未治疗的小鼠肿瘤则没有从植入物中获得治疗益处。该结果确实表明，PARP抑制剂的局部递送对于治疗转移性乳腺癌无用，并且未来的研究应将手术切除和放疗与局部药物递送进行比较，并测试他拉唑帕尼植入物与照护放疗或化学疗法的组合。可以在放射疗法或化学疗法之前施用这些植入物以对抗转移性疾病。目前，我们小组已经发起我们的动物研究表明，只有用瘤内植入物治疗的肿瘤才显示出生长抑制作用，而其他未治疗的小鼠肿瘤则没有从植入物中获得任何治疗益处。该结果确实表明，PARP抑制剂的局部递送对于治疗转移性乳腺癌无用，并且未来的研究应将手术切除和放疗与局部药物递送进行比较，并测试他拉唑帕尼植入物与照护放疗或化学疗法的组合。可以在放射疗法或化学疗法之前施用这些植入物以对抗转移性疾病。　　

　　目前，我们小组已经发起我们的动物研究表明，只有用瘤内植入物治疗的肿瘤才会表现出生长抑制作用，而小鼠中其他未治疗的肿瘤则无法从植入物中获得治疗益处。该结果确实表明，PARP抑制剂的局部递送对于治疗转移性乳腺癌无用，并且未来的研究应将手术切除和放疗与局部药物递送进行比较，并测试他拉唑帕尼植入物与照护放疗或化学疗法的组合。可以在放射疗法或化学疗法之前施用这些植入物以对抗转移性疾病。目前，我们小组已经发起未来的研究应将手术切除和放射线与局部药物输送进行比较，并结合护理放射线或化学疗法测试他拉唑帕尼植入物的组合。可以在放射疗法或化学疗法之前施用这些植入物以对抗转移性疾病。目前，我们小组已经发起未来的研究应将手术切除和放射线与局部药物输送进行比较，并结合护理放射线或化学疗法测试他拉唑帕尼植入物的组合。可以在放射疗法或化学疗法之前施用这些植入物以对抗转移性疾病。目前，我们小组已经发起在肺癌动物模型中评估与外部束放射疗法（EBRT）和他拉唑帕尼植入物联合治疗的体内实验，以及在上述乳腺癌动物模型中与顺铂和他拉唑帕尼植入物联合治疗。此外，我们确实观察到一些证据显示，在存活超过30天的经植入物治疗的小鼠中，原发性肿瘤再生长（抗性）（数据未显示）。在这些较晚的时间点，无法通过HPLC/MS检测到肿瘤药物水平。在未来的研究中，我们将评估第二次使用他拉帕尼植入物或将植入物置入伴随生长的肿瘤中是否会进一步延长生存时间。　　

　　将他拉唑帕尼植入物作为不可手术切除的肿瘤的治疗手段，无论是单一疗法还是与其他标准护理疗法（如放射疗法或化学疗法）结合使用，都具有提供高治疗益处和最小系统毒性的潜力。未来的研究将针对该临床问题比较他拉唑帕尼在放射治疗和化学疗法中的局部递送。这种局部治疗的方法具有很强的临床意义，因为使用这些植入物的治疗基于标准的临床近距离放射治疗程序，该程序通常在临床上遵循，并且在治疗期间不需要其他程序或方案。这种局部治疗方法的局限性主要是在转移性疾病中，但是可以通过仔细选择患者人群以及将局部治疗与护理治疗标准相结合来解决。总的来说，他拉唑帕尼talazoparib植入物制剂具有良好的治疗指数，较低的全身毒性和灵活性，可与其他疗法结合使用，提供了可用于治疗不同癌症类型的有前途的治疗平台。详情请扫码咨询：