赛可瑞/克唑替尼诱导的ILD

　　克唑替尼（赛可瑞）是一种多靶点抑制剂，已被批准用于治疗具有ROS1重排的晚期非小细胞肺癌患者。然而，间质性肺疾病是克唑替尼的一种罕见但严重且致命的副作用，应导致立即停用该药物。不幸的是，对于克唑替尼诱导的间质性肺疾病的病理生理，分子机制和危险因素仍然知之甚少。

　　案例介绍

　　我们首先确定并报道了克唑替尼在47岁的女性患者中从头诱发的间质性肺疾病，该患者被诊断为晚期肺腺癌，并在恶性胸腔积液中发生ROS1重排。随后的下一代测序分析揭示了肺活检标本中的ROS1重排和EGFR外显子19缺失突变，这在组织学上被证实是间质性肺病。尽管克唑替尼立即停止治疗，并应用大剂量甲基强的松龙的休克治疗以及其他必要的治疗程序来逆转间质性肺疾病过程，但患者死亡。

　　结论：

　　本病例表明，在用克唑替尼治疗非小细胞肺癌患者时，重要的是不断监测任何新出现的呼吸道症状和无法解释的影像学改变，这可能表明与药物性间质性肺病甚至是药物相关的不良反应杀伤力。肺活检标本的组织病理学和分子病理学检查可能有助于临床医生了解其发生机理并排除其他原因。

　　克唑替尼是一种多靶点抑制剂，于2016年3月获得食品和药物管理局（FDA）的全面批准，用于治疗患有ROS1重排的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。肺部疾病（ILD）是克唑替尼的一种罕见但严重且致命的副作用，应立即停用该药物。不幸的是，对于克唑替尼诱导的ILD的病理生理，分子机制和危险因素仍然知之甚少。在这里，我们描述了一例SDC4-ROS1重排阳性的晚期肺腺癌，并伴有新的克唑替尼诱导的ILD。

　　在这项研究中，我们报道了ROS1阳性NSCLC患者中第一例致命的克唑替尼诱导的ILD。在1-2％的NSCLC患者中发现了ROS1重排。到目前为止，克唑替尼仍然是批准用于ROS1重排的NSCLC患者的唯一靶向药物。一项对4个PROFILE临床试验的回顾性研究表明，克唑替尼诱导的ILD的总发生率为1.2％，但其死亡率高达50％。在克唑替尼治疗的患者中，这是一种罕见但严重的不良事件。

　　尽管以前尚未对克唑替尼诱导的ROS1阳性NSCLC患者的ILD进行系统表征，但ROS1重排患者的ILD发生率（1.9％，53分之一）与ALK重排患者（1.7％，119分之2）相似。克唑替尼的I期PROFILE 1001研究。此外，克唑替尼对ALK阳性和ROS1阳性的NSCLC患者的安全性特征相似。ROS1阳性患者中克唑替尼诱导的ILD的影响因素尚不清楚，而ALK阳性NSCLC患者中与ILD的发展显着相关的危险因素已被描述，包括年龄，不良表现状态，吸烟状态，既往/伴随ILD并伴有胸腔积液。在该病例报告中，在胸部观察到性能状态受损，淋巴管炎癌和双侧胸腔积液，因此可能是导致ILD发生的关键因素。

　　从开始克唑替尼治疗到开始ILD的中位持续时间为23天（范围：3-763天）。Créquit等描述了在治疗的第一个月内出现了严重的，通常是致命的ILD，其胸部CT表现包括毛玻璃样混浊的早期发作，该混浊在两个肺中迅速扩散和扩散。在我们的病例中，除了多个磨玻璃样的不透明病变外，还同时发现了多个巩固病变，这与我们从渗出到组织期过渡的病理分期特征相吻合。此外，合理的假设是在入院时不使用MP的第十天，就可以观察到间质性肺炎的临床症状和影像学改变。

　　克唑替尼诱导的ILD的可能病理原因已在几项研究中进行了讨论。在这些研究中，从支气管镜肺活检，肺泡灌洗液或尸体活检中获得标本。受活检标本收集的质量和阶段的限制，这些病理结果只能显示间质性肺炎的不完全特征。为了探究本研究报告的病例的病理，我们将HE染色技术应用于三个完全染色的，圆柱形的经皮穿刺活检样品，这些样品完全满足了ILD的诊断要求。我们首先排除了感染的可能性，也没有观察到肿瘤细胞的侵袭。组织学特征，例如肺泡间隔增厚，间质中炎性细胞的浸润，泡沫巨噬细胞和肺泡腔内的透明性变，肺小动脉中的透明血栓（微血栓），II型肺泡上皮细胞的非典型增生，对应于典型的弥漫性肺泡损伤。还提出了从渗出到组织期的病理转变阶段。据我们所知，到目前为止，所有这些详细的病理学特征尚未在文献中报道。

　　值得注意的是，在ILD活检中检测到从头EGFR突变，但在入院时未发现。一种可能的原因可能是入院时肿瘤组织中已经存在的EGFR突变亚克隆的丰度较低。这些细胞在克唑替尼治疗后存活下来，并且其丰度增加。最近，一些研究表明，ROS1重排与EGFR突变的临床相关的频率共同出现。另一个原因可能是克唑替尼治疗可诱导EGFR获得性突变。EGFR的激活使癌细胞能够绕过克唑替尼介导的ROS1信号传导抑制，已被描述为在ROS1重排的NSCLC中对克唑替尼产生耐药性的机制。有趣的是，在ROS1重组和其他融合激酶驱动的细胞系模型中，EGFR激活和信号传导似乎是对TKI暴露的重要早期适应性生存反应。在这种情况下，在进行肺活检之前观察到原始肿瘤病变的减少，这表明可检测到的EGFR突变在此期间未引发克唑替尼耐药性。在EGFR阳性患者中，靶向治疗常常会引起ILD。然而，EGFR突变，靶向治疗和ILD之间的联系需要进一步研究。还值得注意的是，在患者的第二轮病理诊断中未检测到肿瘤细胞。因此，EGFR突变的检测可能是由于破裂的肿瘤细胞的DNA片段与空隙合并而成。总之，没有足够的证据表明在这种情况下，EGFR突变导致克唑替尼耐药，因为原始肿瘤病变的放射学缩小和新发病灶活检的病理特征。然而，将来有必要研究EGFR突变与ILD之间的关系。

　　该病例报告的局限性在于治疗后我们未检测到胸膜积水，并且未使用其他基因突变检测方法进一步检查所有标本以排除检测误差。总之，用克唑替尼治疗的患有ROS1重排的晚期非小细胞肺癌患者在初始阶段可能伴有致命的ILD。肺活检标本的组织病理学和分子病理学检查对于鉴别诊断和治疗指导至关重要。微信扫描下方二维码了解更多：