子宫浆液性癌（USC）是一种高度侵袭性的子宫内膜癌亚型。虽然它代表的所有子宫内膜癌情况下小于10％，它占复发和死亡[40％以上。尽管采用了积极的辅助治疗，USC的复发率仍约为50％，高于其子宫内膜异物，甚至在早期（I或II期），复发率仍在31-80％。与子宫内膜样腺癌相比，子宫浆液性癌逐步分期预示了更差的5年生存率。考虑到生物学上的攻击性以及较高的复发率和死亡率，USC患者迫切需要新的治疗方法比如达克替尼（多泽润）的治疗。原癌基因是一组正常基因，在调节细胞增殖中起重要作用。原癌基因产物的表达，结构或活性异常有助于恶性表型的发展和维持。
人类HER2 / neu（c-erbB2）基因产物与表皮生长因子受体一样，是一种跨膜受体蛋白，其中包括富含半胱氨酸的细胞外配体结合结构域，疏水性跨膜区域和细胞内酪氨酸激酶结构域。到目前为止，尚无直接配体被鉴定，HER2 / neu可以作为与EGFR家族其他成员（即HER-1或ErbB1，HER-3或ErbB3和HER-4或ErbB4）异源二聚的首选伴侣，从而发挥在协调复杂的ErbB信号网络中起重要作用，该信号网络负责调节细胞的生长和分化。在最近的妇科肿瘤学小组（GOG）研究（即GOG 177）中，HER2过表达（通过免疫染色为2+（中度）或3+（强）和HER2基因扩增（HER2拷贝与17号染色体的比率（CEP17）分别在44％（234个中的104个； 58个2+和46个3+）和12％（182个中的21个）子宫内膜癌标本中检测到了“≥2”的拷贝。在这些研究中，与其他亚型相比，USC中HER2过表达的频率显着增加（分别为38个中的23个，61％和196个中的81％，41％，P = 0.03）。
GOG 177的结果证实了先前的研究记录了在USC病例中26-62％的病例中HER2 / neu的扩增，并提示HER2 / neu作为这种在子宫内膜癌具有生物学侵袭性的新疗法的潜在靶标。达克替尼（PF-00299804）是一种口服不可逆的泛ErbB小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），目前正在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床试验中。与以前的靶向细胞外受体结构域（即曲妥珠单抗或帕妥珠单抗）的HER2特异性化合物不同，达克替尼通过与受体酪氨酸激酶结构域共价结合并不可逆磷酸化来不可逆地抑制HER1 / EGFR，HER2和HER4的激酶活性，从而发挥作用抑制下游信号传导并导致肿瘤生长抑制和细胞凋亡。我们的临床前研究代表了达克替尼在体外针对原发性HER2 / neu扩增与未扩增USC细胞系的首次评估，以及对达克替尼对细胞内信号传导途径和细胞周期分布的下游影响的分子评估。
在存活率/增殖试验中评估了八个原代细胞系（即，四个通过FISH携带HER 2 / neu基因扩增的细胞和四个FISH-细胞系），它们均显示了相似的体外生长速率。使用基于流式细胞仪的测定法确定了达克替尼对细胞生长，细胞周期分布和信号传导的影响。
与FISH-USC相比，达克替尼在HER2 / neu FISH + USC细胞系中产生了明显更强的生长抑制作用（达克替尼IC50平均值±SEM = 0.02803±0.003355μM，而FISH-肿瘤为1.498±0.2209μM，P<0.0001）。达可替尼的生长抑制与FISH + USC中G0 / G1中磷酸化的HER2 / neu和S6转录因子的显着和剂量依赖性下降以及剂量依赖性和时间依赖性细胞周期停滞有关。达克替尼对化疗耐药的HER2 / neu基因扩增USC显着有效。有必要对达可替尼在HER2 / neu FISH + USC患者中对标准挽救性化疗耐药的临床研究进行研究。
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