评估了在卡博替尼CL/F和Vc/F上纳入人口统计学协变量（年龄，体重，性别和种族）和癌症恶性类型（RCC，CRPC，MTC，GB和其他恶性肿瘤）的FM模型。虽然FM模型中包括的大多数协变量效应（包括患者人口统计学特征）对卡博替尼PK参数和暴露指标的影响均小至中度，但MTC癌症类型导致CL/F升高>90％。临时分析表明，第29天的卡博替尼浓度主要是导致CL/F升高的原因在关键性III期研究XL184-301中的MTC患者中使用。相对于患有其他癌症类型或HV的患者，MTC患者在第29天的稳态血浆浓度低于给定剂量的预期水平，并建议观察到的较低蓄积量可能是由于该患者人群的清除率较高。探索了在整合的popPK分析中明显显示的MTC患者稳态下卡博替尼清除率大量增加的可能原因，包括在治疗中出现的不良事件，伴随用药和所用卡博替尼剂量的差异。
腹泻是一种常见的与治疗相关的癌症患者的AE接收卡博替，和140毫克的剂量施用给MTC患者可以预料到导致腹泻的比更高的发生率和/或严重程度给予RCC和CRPC受试者60mg剂量。由于卡博替尼被认为经历了肠肝再循环[21因此，由于与治疗有关的腹泻，通常通过肠肝重吸收而被重吸收的卡博替尼的吸收分数降低，可能导致卡博替尼的清除率明显增加。与给予其他肿瘤类型的患者（60mg）相比，给予更高的卡博替尼剂量（140mg）的MTC患者，腹泻的严重程度及其对清除的影响可能会更大。然而，在接受了140mg剂量的关键MTC研究的卡博替尼臂的受试者中，3/4级腹泻没有显着差异[16％（214中的34）；和在关键的RCC研究的卡博替尼组中给予60mg的剂量[13％（311of43）。
在单独的popPK分析中，据报道，相对于分化型甲状腺癌（DTC）患者，MTC患者对另一种TKI（motesanib）的口服清除率更高（增加67％），同时腹泻的基线发病率更高（MTC和DTC队列分别为68和6％）。与卡博替尼相似，患者的疾病类型最能说明所有接受测试的协变量的莫替沙尼CL/F患者之间的差异。但是，将腹泻纳入popPK模型后，考虑到患者的疾病类型后，模型拟合没有显着改善，并且motesanibCL/F没有差异在患有重度，中度和轻度腹泻的MTC患者中。此外，motesantib和cabozantinibpopPK分析均显示MTC患者对Vc/F的影响极小，而由于腹泻导致的口服生物利用度降低将导致CL/F和Vc/F均升高。未确定DTC和MTC患者之间的莫替沙尼CL/F差异的机制基础。
稳定状态下MTC患者卡博替尼清除率的升高可能与治疗中出现的低血钙有关，尤其是在进行甲状腺切除术的晚期MTC患者中，如果甲状旁腺也被部分或完全清除，导致血浆甲状旁腺激素水平降低。低钙血症可能通过刺激活性维生素D代谢物1,25二羟基维生素D3（1,25（OH）2D3）合成，以及随后由1α，25（OH）2D3诱导CYP3A4间接影响药物清除率。
由于Cabozantinib被CYP3A4代谢，低血钙被认为是降低MTC患者卡博替尼清除率的潜在因素。虽然临床实验室定义的低钙血症在枢转相接收卡博替MTC患者的52％的确定的III期研究XL184-301，和在接收在相同研究中（27％）安慰剂更少MTC的患者，没有整体改变的证据与其他癌症相比，MTC患者的钙水平得到了提示，这表明低钙血症是导致该人群卡博替尼清除率增加的原因。
在MTC患者中并用药物的差异，特别是在强效CYP3A4诱导剂的给药中，可能导致在MTC患者人群中观察到的卡博替尼清除率增加。然而，只有1.4％的患者（总3的207）报告了卡博替[的MTCIII期研究已经使用了强CYP3A4诱导剂11]。Cabozantinib还是外排转运蛋白MRP2的底物[25因此，MRP2诱导剂的同时给药可能会通过增强肝脏和/或肠道药物MRP2介导的转运活性而潜在地增加卡博替尼的清除率。尽管在研究XL184-301中未记录MTC患者同时使用MRP2诱导剂，但据报道只有5.5％的卡博替尼给药的MTC受试者（219例中有12例）已接受MRP2诱导剂（和中度CYP3A4诱导剂）地塞米松。
如果口服生物利用度（F）随着卡博替尼剂量的增加而降低，卡波替尼的血浆清除率（CL/F）也可能更高。MTC患者的批准的卡博替尼剂量（140mg）高于RCC患者的批准剂量和通常向非MTC患者人群给予的剂量（60mg），以及MTCpopPK分析中的稳态CL/F（4.4L/h）高于RCCpopPK分析中确定的值（2.2L/h）。然而，交叉研究表明卡博替尼的口服生物利用度没有降低，这表明片剂和胶囊剂在较宽的剂量范围内（20-140mg）通常呈剂量线性PK。此外，较低的卡博替尼暴露量与较高的相对CL/仅在稳定状态（第29天）观察到MTC患者中的F，而在第1天未观察到。
或者，如果MTC受试者反映的亚群能够基于较快的相对内在清除率而在稳态下耐受较高的剂量，则其估计的每日140mg卡博替尼剂量的MTC受试者的CL/F值可能高于总体研究人群。。在MTCpopPK分析中，高辍学率或早期停药也被认为可能解释了相对于HV，MTC患者第29天的浓度较低。如果具有较低清除率和较高暴露水平的受试者因出现治疗性不良事件而退出研究或中止研究，则只有那些具有较高清除率的受试者会导致较低，更可耐受的暴露。考虑到MTCpopPK分析中有79％的患者在第1天和第29天都贡献了PK样本，因此这种情况不太可能发生。
最后，RCCpopPK分析（HV中给药后长达504小时）包含了末端消除阶段的更详细的PK采样，而MTCpopPK分析中的最终PK采样是在采集后约24小时采集的，这一点比MTCpopPK分析更详细-剂量。由于卡博替尼具有相对较长的血浆终末半衰期（HV平均：118h），基于终末消除阶段的PK数据收集更为有限，MTCpopPK分析中的血浆清除率可能被低估了。但是，随后开发的集成popPK模型包括来自具有不同肿瘤类型和HV的患者的暴露数据。在CL/F和Vc/F上添加所有协变量，包括人口统计学（年龄，体重，种族）和人群（RCC，CRPC，MTC，GB和晚期恶性肿瘤）导致对数据的充分拟合。大多数人口统计学和针对特定人群的协变量对卡博替尼CabozantinibPK的影响很小，除了MTC患者人群的卡博替尼CL/F估计值要大得多。因此，模型相关和PK采样差异似乎并不是稳定状态下MTC患者较高的CL/F值的基础。详情请扫码咨询：
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