卡博替尼Cabozantinib在肝细胞癌患者中进行评估

　　Cabozantinib是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向多种与肿瘤血管生成，侵袭和转移有关的酪氨酸激酶，包括MET（肝细胞生长因子受体），VEGFR2（血管内皮生长因子受体2），AXL（GAS6受体）和RET（胶质细胞源性神经营养因子受体）。所述卡博替胶囊制剂（Cometriq®）在每日进行性转移甲状腺髓样癌（MTC）的治疗剂量为140毫克游离碱当量（FBE）在美国被批准和在欧盟（EU），用于所述治疗进步，不能切除的局部晚期或转移性MTC的。卡博替尼片剂（Cabometyx™）中的溶液随后在肾细胞癌（RCC的治疗剂量60毫克FBE的每日在美国批准的）以下的抗血管生成疗法和在欧盟以下现有VEGF靶向治疗。卡博替尼片也在一项关键临床研究中以60mgFBE日剂量在肝细胞癌患者中进行评估。　　

　　在HV中单次140mg剂量后，cabozantinib片剂（Cabometyx）和胶囊剂（Cometriq）没有生物等效性；片剂最大血浆浓度（Cmax）的几何最小二乘均值（GLSM）高19％，而Cmax（131.65％）的GLSM比的上限90％置信区间略微超过了125％的生物等效性限制。但是，对于片剂和胶囊制剂的GLSM值是相似的（<10％的差异），用于血浆浓度-时间曲线下的两个面积（AUC0-吨和AUC0-∞）的措施，以及90点％的CI分别为100-115GLSM比率的百分比。　　

　　在MTC患者的关键性III期研究中使用的140mgFBE卡博替尼胶囊剂量基于卡博替尼在MTC和其他实体瘤患者的I期研究中确定的最大耐受剂量。在关键的III期研究中，接受140mgFBE卡博替尼胶囊剂量的MTC患者中有79％（214例中的169例）最终降低了剂量。允许两种方案定义的卡博替尼剂量减少：从140-100mg/天和从100-60mg/天。42％的MTC患者接受的最终剂量为60毫克/天。暴露-反应（ER）模型表明，卡博替尼剂量从140mg降低至100mg，从100mg降低至60mg不会导致无进展生存期（PFS）或肿瘤病灶再生长显着降低。　　

　　在RCC的III期研究中评估的60mgFBE卡博替尼片剂的剂量基于RCC的I期研究的结果，该研究对药物的耐受性得到了提高，并且在RCC剂量降低的患者中具有临床活性的证据140至60毫克。关键的III期研究允许RCC患者将剂量减至每日40或20mg，以维持对药物相关不良事件（AEs）的治疗。尽管低于MTC患者的140毫克胶囊剂量，但60毫克卡博替尼片剂的剂量在RCC患者的三期研究中均具有较高的剂量降低百分比（62％；330中的206）和一项针对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的患者的III期研究（74％）。ER建模显示，与RCC患者模拟60mg剂量相关的卡博替尼暴露量会导致PFS下降幅度更大，相对于基线的肿瘤大小中位数变化百分比以及相对于模拟40-mg最佳的总体缓解率（基于目标病变）或20毫克的起始剂量。　　

　　先前对汇总的数据进行了popPK分析，分析了以每天140mgFBE的剂量每天服用Cabozantinib胶囊制剂的289名接受卡博替尼治疗的癌症患者（包括MTC），除了五名受试者的200mg每日剂量每日FBE。数据由具有一阶吸收和一阶消除且滞后时间短的一室模型充分描述。对于典型的白人男性受试者，平均CL/F和中央隔室的表观分布体积（Vc/F）值估计为4.42[标准误（SE）％：2.98％）]L/h和349（SE％：分别为2.73％）L，导致估计的有效半衰期为55小时。CL/F的受试者间变异性（IIV）（CV％）为35％。　　

　　随后使用从282例RCC和63例正常HV患者中收集的数据，口服20毫克，40毫克和60毫克，对卡博替尼进行popPK分析。具有两个（快速和缓慢）滞后一阶吸收过程的两室配置模型充分表征了卡博替尼在HVs和RCC患者中的浓度-时间曲线。对典型的白人男性受试者预测的平均CL/F和末期分布体积（Vz）为2.23L/h（90％CI2.13，2.34）和319L（SE％：2.7％），得出估计的血浆终末半衰期约为99小时。CL/F的IIV是46％。这些popPK建模分析表明，RCC患者的卡博替尼CL/F大约比MTC患者低两倍，这与RCC和CRPC患者服用60mg片剂时观察到的稳态暴露量（C谷，ss）相一致。剂量，在MTC患者中服用140毫克的胶囊剂量。基于在患有不同肿瘤类型的癌症患者中观察到的卡博替尼PK的这些明显差异，使用来自不同患者人群和HV的合并PK数据开发了一个集成的popPK模型，以评估患者人群，制剂和剂量对PK的潜在影响卡博替尼的治疗。详情请扫码咨询：