达克替尼Dacomitinib与吉非替尼作为一线治疗的效果情况

　　长期随访后更新后的即席OS分析结果证实了先前观察到的新发现，局部晚期或转移性NSCLC具有EGFR激活突变且无中枢神经疾病的患者使用达克替尼（Dacomitinib）和吉非替尼作为一线治疗可改善OS系统（CNS）转移，并与预先确定的最终OS分析一致。达克替尼和吉非替尼的HR为0.748，中位OS改善了7个月，超出了非鳞状细胞癌的临床意义目标（OS改善了3.25–4个月，目标HR低于0.76–0.8），这是美国学会定义的临床肿瘤学工作组。对曲线的早期交叉的进一步检查表明，这很可能是由于随机机会造成的，并说明了相对少量事件的发生时间如何影响研究早期的KM图的形状。达克替尼与吉非替尼的KM曲线分离持续了12个月，并且在预先确定的OS最终分析中（在220例死亡后）在36个月观察到的KM曲线交叉不再被观察到。以及更成熟的生存数据（285例死亡）。

　　在ARCHER 1050的更新OS分析中，在亚洲亚组和外显子21 L858R替代突变的患者中，观察到了使用达克替尼与吉非替尼相比OS的显着改善。尽管在FLAURA试验中，在大多数亚组（包括外显子19缺失亚组）中，奥西替尼与吉非替尼/厄洛替尼的OS获益一致，但获益的程度却有所不同。在亚洲亚组中，HR为1.00（95％CI 0.75–1.32），在外显子21 L858R取代突变亚组中，HR为1.00（95％CI 0.71–1.40）。在LUX Lung-7试验中，亚洲亚组使用阿法替尼与吉非替尼的OS的HR为0.95（95％CI 0.67–1.33），并导致外显子19缺失的患者（HR：0.83； 95％CI 0.58-1.17） ；P = 0.2841;中位数30.7对26.4个月）和外显子21 L858R替代突变（HR：0.91； 95％CI 0.62-1.36；P = 0.6585；中位数25.0对21.2个月）与总体研究人群一致。

　　延长随访后未观察到新的安全信号。达克替尼治疗期间发生的不良事件可以通过调整剂量来控制，达科替尼组中三分之二的患者减少剂量。如先前报道，吉非替尼组的总体生活质量显示出统计学上显着但无临床意义的改善，尽管腹泻和口疮的症状在临床上有有意义的增加，但达克替尼组仍维持这种生活质量。多数达克替尼相关的不良事件可以通过调整剂量和标准药物治疗得到有效治疗。

　　降低剂量的患者在达克替尼治疗中的OS获益与在所有患者中达克替尼治疗的效果相当。这与在更早的截止日期对这些数据的分析相吻合，在该分析中，在所有接受达克替尼治疗的患者和降低剂量的患者中均获得了可比较的中位PFS和OS数据。然而，由于剂量减少是一项研究成果，因此需要谨慎地解释已降低剂量或已接受最低剂量的患者（包括未降低剂量的患者）的OS结果。因此，这些因素导致的OS并非基于随机出现的标准。治疗持续时间较短的无反应患者降低剂量的可能性较小；同样，治疗持续时间较长的患者可能更容易出现AE，并需要降低剂量。最低剂量为30毫克/天的患者减量的中位时间为13周。

　　对于最低剂量为15毫克/天的患者，第一次降低剂量的中位时间（至30毫克/天）为8周，随后为第二次降低剂量的中位时间（从30毫克/天至15毫克/天）的12周。基线特征似乎都无法预测哪些患者应减少剂量；但是，降低剂量在女性中更为常见，并且降低剂量的患者的中位体重较低。药代动力学分析表明，与降低剂量的患者相比，每天保持45 mg /天的患者初始达克替尼暴露量往往较低。根据研究设计，由于所有患者最初均接受45毫克/天的达可替尼治疗，因此无法就30毫克/天或15毫克/天的起始剂量的潜在疗效做出任何结论。亚洲国家正在进行的2期试验（ATORG-003）正在评估另一种剂量滴定策略，根据该策略，患者将接受30毫克/天的达克替尼给药，持续4周，此后，与达克替尼相关的≤1级毒性的患者可能会升至45 mg /天。

　　此更新的OS分析的局限性在于它是临时分析。分层统计测试顺序是PFS，然后是ORR，然后是OS。尽管更新的OS结果单独评估时具有统计意义，但由于ORR测试不具有统计显着性，因此关门程序在ORR测试时停止（根据BIRC审查），因此无法正式评估OS改善的统计显着性。因此，该分析的重点是估计治疗效果，而不是假设检验和P-值应以描述性方式查看，并谨慎解释。OS也可能与随后的全身性抗癌治疗混淆。达克替尼组的130（57.3％）位患者和吉非替尼组的146（64.9％）位患者接受了随后的全身治疗，第三代EGFR TKIs作为第一项后续治疗被接受，只有32位（14.1％）和27位患者接受了后续治疗达克替尼组和吉非替尼组分别有12.0％的患者，原因是研究进行时他们的可用性有限。但是，在进行预先确定的最终OS分析时，被检查的首次后续治疗的OS与总体结果一致（在22例[9.7％]患者和25例[11.1％]患者中，第三代EGFR TKI作为首次后续治疗接受）分别）。

　　需要进一步研究以研究EGFR TKIs的最佳序列，以单药治疗或联合治疗的方式治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC。排除具有外显子20 T790M突变的外显子19缺失或外显子21 L858R取代（包括较少见的EGFR激活突变）以外的任何突变的患者，以及排除CNS转移的患者是ARCHER 1050的其他限制审判。进展后或治疗后有关T790M突变发生率的数据也将引起关注。对来自ARCHER 1017 2期研究的血浆样品的分析表明，在15例可检测到的EGFR患者中激活突变，在治疗结束时有8个（53％）检测出T790M阳性。综上所述，对患有EGFR激活突变的晚期NSCLC患者进行长期随访后，仍可继续使用达克替尼和吉非替尼进行一线治疗的OS获益，并在剂量降低的患者中持续存在。在大多数预定义的亚组中都观察到OS的改善，包括亚洲人群和外显子21 L858R取代突变的亚组。现在达克替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。