克唑替尼Crizotinib作为一线治疗已被证明优于基于铂的化疗

　　背景：　　

　　大约3％–5％的肺腺癌是由间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合癌基因驱动的，其活性可以被多种ALK抑制剂抑制。对于ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，克唑替尼和塞立替尼已被证明优于基于铂的化疗作为一线治疗。但是，在前线设置中它们之间没有直接比较。　　

　　方法：　　

　　回顾性调查了总共48例接受过克唑替尼和塞立替尼作为一线治疗的ALK阳性，先前未接受治疗的晚期NSCLC患者。分析了疾病进展的功效和模式。　

　　结果：　　

　　接受ceritinib治疗的患者比接受克唑替尼治疗的患者年轻得多（52.0vs.63.0，P=0.016）。ceritinib的中位无进展生存期（PFS）显着长于克唑替尼治疗（32.3vs.12.9个月；对数秩P=0.020）；疾病进展或死亡的危险比为0.27（95％CI，0.08-0.90；P=0.033）。ceritinib组的所有患者和克唑替尼组的23名患者均观察到客观反应（74.2％；95％CI，59.0至88.5）。　　

　　与克唑替尼治疗相比，ceritinib治疗的全身性进展率随时间推移明显降低（原因特异性危险比为0.21；95％CI为0.06-0.73；P=0.014）。在克唑替尼组中有1名（2.9％）肝功能升高的严重不良事件，在ceritinib组中有3名（23.1％）腹泻的严重不良事件。在接受塞立替尼治疗的13名患者中，有五分之三（38.5％）需要减少剂量。　　

　　结论：　　

　　与克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLCs相比，Ceritinib表现出更高的功效，并更好地控制了系统性进程。　　

　　晚期非小细胞肺癌（NSCLC）是致命的疾病，预后不良。然而，针对抑制驾驶突变的治疗策略彻底改变了某些患者的生存期。一个经历了生存率显着改善的特定患者群是那些患有间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合NSCLC的患者，他们接受了ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALKi）的治疗。　　

　　克唑替尼是首个经FDA批准用于治疗晚期ALK阳性NSCLC的ALKi，在二线和一线治疗中分别显示出比标准的多西紫杉醇多西紫杉醇和培美曲塞-顺铂双联疗法更高的疗效。疾病进展通常克里唑替尼治疗，其中进展的模式涉及脑转移靶向脑作为避难所部位的高频过程中发生约10至12个月。这一发现可以部分归因于位于血脑屏障主动地流出所述的治疗药物，并由此减少在脑组织中的浓度的药物转运。　　

　　先前在小鼠模型中进行的研究表明，缺少药物转运蛋白P-糖蛋白（ABCB1）和乳腺癌抗性蛋白（ABCG2）的基因敲除小鼠的克唑替尼在大脑中的蓄积量比野生型小鼠高20至70倍。因此，在比较研究中，不是药物转运蛋白ABCB1和ABCG2的底物的第二代ALKialectinib的疗效优于克唑替尼。这个优点在克里唑替尼alectinib治疗过程中主要是由于脑进展的发生率较低，而两种药物之间的全身进展的发生率是相似的。　　

　　除了具有希望的脑组织渗透作用的艾乐替尼以外，另一种第二代ALKiceritinib的特征是与克唑替尼和艾乐替尼相比，对ALK酪氨酸激酶的效力相对较高。Ceritinib是第一个FDA批准的第二代ALKI为ALK阳性非小细胞肺癌的治疗。对于由克唑替尼治疗导致疾病进展的患者以及以前未接受过治疗的患者，它已显示出比化疗更有效的疗效。鉴于ceritinib的高效力，既对野生型ALK，以及一个数看门突变，15赛瑞替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者可能比克唑替尼治疗的患者对系统进展的控制更好，尽管缺乏两种药物之间直接比较的证据。　

　　另一方面，塞来替尼对脑组织的充分渗透以控制和预防脑转移仍然是一个有争议的问题。先前对小鼠模型的研究表明，以血浆与脑脊髓液浓度的比值衡量，ceritinib的渗透率仅为15％左右，其中药物转运蛋白ABCB1和ABCG2的ceritinib主动外排仍占它减少了对脑组织的渗透。这一发现也可能部分与塞立替尼的多种颅内疗效相关，因为接受塞立替尼治疗的ALKi初治患者的脑转移的颅内客观转移率在40％至70％之间。　　

　　同时，没有专门的临床试验可以直接比较塞立替尼和克唑替尼之间的治疗效果，只有少数报道间接比较了两种药物的倾向，这些患者与最初为克唑替尼研究而进行的个别临床试验中的倾向评分相符和ceritinib。这些间接比较对于分析在原始试验中一致定义的主要结局（例如无进展生存期或总生存期）很有洞察力，尽管对于分析结局（例如疾病进展模式）可能不可行，例如在整个试验中，这些定义并不一致。在这项研究中，我们回顾性地比较了接受克唑替尼Crizotinib或塞来替尼作为一线治疗的一组患者，并分析了治疗效果，疾病进展模式和毒性特征。详情请扫码咨询：