劳拉替尼(Lorlatinib)对神经母细胞瘤的活性

　　背景:

　　劳拉替尼（Lorlatinib）是一种有效的ALK抑制剂，它对神经母细胞瘤(NB)衍生异种移植物中含有常见的crizotinib耐药ALK突变，具有前所未有的活性，导致了儿童I期研究的首次开展。

　　方法:

　　FR NB患者(pts) > 12个月，ALK突变/扩增和前期ALK抑制剂(ALKi)治疗均合格。Lorlatinib的疗程为28天(C)。对于18岁以下的患者，评估了5个剂量水平(DL)(45、60、75、95、115 mg/m2/天)。扩大DL5 (115 mg/m2/d) (A1队列)。对于＞18岁患者，两个DL (DL3a成人RP2D为100mg /天，DL4a为150mg/天)被评估(A2队列)。主要终点是C1期间的剂量限制性毒性(DLT)和C2期间的神经认知毒性。血液样本的循环肿瘤DNA (ctDNA)匹配放射学再重建。

　　结果:

　　2017年9月至2019年1月,33名符合条件的患者入组(13名既往接受ALKi治疗)，A1组的中位年龄(范围)为5.5岁(2-17岁)，A2组为21.5岁(15-50岁)。在A1组中，3名患者被纳入DL1-3组，没有DLT。5/10的患者选择了DL4，没有DLT。1/3的DL5患者DLT为3级腹泻，并持续扩张。在A2组中，有5例患者以100mg /d的剂量未接受DLT;6名患者，150mg /d, 1次DLT(4级可逆性精神病)。

　　常见的治疗相关不良事件是体重增加(90%，1-3级)、高脂血症(90%，1-3级)、注意力/记忆障碍(23%，1-2级)、周围神经病变(13%;1-2级，仅A2级)，外周水肿(10%;1级，仅A2级)。Lorlatinib稳定状态照射剂量为DL3和DL4，与成人肺癌患者100mg和200mg的剂量相同。A1组1/18为部分反应(PR)， 3/18为轻微反应(MR)， 4/18为稳定反应(SD)。MR患者中，2/3有软组织PR, 1/3通过MIBG获得完全缓解(CR)。A2患者中，1/10为CR, 3/10为PR, 3/10为MR;值得注意的是，2/3的PR患者通过MIBG进行了CR。在MR患者中，1例通过MIBG进行PR, 1例通过MIBG进行CR。不同剂量水平、ALK突变以及A1组中位治疗期为2(1-24)和A2组中位治疗期为10.5(2-28)的ALKi患者均有应答。连续ctDNA结果显示ALK突变等位基因频率轨迹与临床反应相关，并出现新的ALK突变与疾病进展相关。

　　结论:

　　劳拉替尼（Lorlatinib）对alk驱动的NB具有可控的毒性和客观的抗肿瘤活性。微信扫描下方二维码了解更多：